一种细胞信号传导抑制剂降低了大鼠帕金森病的发病机制

阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员首次报告了在帕金森病大鼠模型中抑制关键细胞信号通路减少发病机制的文献。口服azd1480 -一种JAK/STAT途径抑制剂，通常被称为jakinibs -减轻了受帕金森病影响的大脑区域的破坏性炎症和神经细胞退化。

目前，还没有可供患者使用的治疗方法来预防帕金森病的进展。帕金森病是一种慢性神经退行性运动障碍，其特征是大脑中产生多巴胺的神经元严重缺失。

“我们相信Jakinibs可能成为帕金森患者的一种可行的治疗选择，”Etty“Tika”Benveniste博士说，他是5月4日发表在《华盛顿邮报》上的一篇论文的主要作者神经科学杂志．“他们已经在研究其他疾病，口服生物可用性，似乎耐受性良好，不会促进麻烦的免疫抑制。此外，也可能有其他方法将JAK/STAT通路作为神经退行性疾病的神经保护疗法。”

多种Jakinibs正处于用于其他几种疾病的I、II或III期临床试验中。目前UAB的研究由迈克尔·j·福克斯帕金森研究基金会和美国国立卫生研究院资助，首次表明破坏JAK/STAT通路可以预防帕金森病特异性的神经炎症和神经退化。

“这是一个非常重要的进步，”David Standaert医学博士说，他是UAB神经病学系主任，也是该项目的合作者。“这表明抗炎策略具有真正的潜力。接下来的步骤将是验证帕金森病患者在动物身上看到的一些炎症变化，这反过来将使帕金森病患者抗炎疗法的临床研究成为可能。”

Benveniste和Standaert是UAB跨学科团队的一部分，专注于帕金森病的神经炎症机制。该小组由细胞、发育和整合生物学系教授Benveniste共同领导;Standaert，神经病学教授和主席;安德鲁·韦斯特博士，神经学副教授，试图了解人体免疫系统是如何促进帕金森患者大脑病理和疾病的发展和进展的。直到最近，研究人员才开始怀疑炎症在这种疾病中的重要作用，这在很大程度上仍然是未知的领域。

在目前的论文中，UAB的研究人员，由细胞、发育和整合生物学副教授秦红卫博士领导，要么在体外用聚集的人α-synuclein挑战大鼠免疫细胞，要么在大鼠大脑中诱导病毒载体携带的α-synuclein过表达。如果不进行治疗，这种体内模型会导致大脑中的神经炎症和大脑中产生多巴胺的神经元的退化黑质这是帕金森患者中脑细胞死亡的标志。α-突触核蛋白在患者大脑中的积累是帕金森病的一个核心特征，这会导致被称为小胶质细胞的大脑免疫细胞的激活，产生炎症信号化学物质，并最终导致神经退化。

体外和体内实验表明，AZD1480在α-synuclein刺激后抑制JAK/STAT激活和下游基因诱导。α-synuclein诱导的基因与促炎表型相关，而在α-synuclein和AZD1480存在时未诱导。AZD1480的抑制作用抑制了先天和适应性免疫反应。

总之，研究人员说，这些结果表明Jakinibs在防止产生多巴胺的神经元退化方面具有潜力。

细节

在体神经炎症实验中，诱导α-突触核蛋白过表达，2周后给予AZD1480灌胃14 d。然后，研究人员分析了服用azd1480和未服用azd1480的动物中脑黑质的炎症反应。AZD1480阻止了α-突触核蛋白过表达后小胶质细胞和巨噬细胞数量的增加。通过iba1阳性细胞测量，AZD1480还可以阻止小胶质细胞的炎症激活，并阻止促炎标志物TNF-α、iNOS、IL-6和CCL2的基因上调。

AZD1480还能防止神经退化。在体内神经降解实验中，诱导α-突触核蛋白过表达，4周后，在神经炎症高峰时，大鼠给予AZD1480灌胃4周。12周时，分析大脑黑质的黑色神经元。Benveniste和他的同事们发现α-突触核蛋白的过度表达在三个月后导致了50%的黑质神经元的损失。但当α-突触核蛋白大鼠也用AZD1480处理时，这种损失被阻止了，黑质细胞的数量与对照组相似。

在帕金森氏症中，大脑中的慢性炎症使血脑屏障更具渗透性，使免疫系统的t细胞从血液中渗透到大脑，可能会增加神经炎症。在大鼠模型中，α-synuclein过表达增加CD4+ t辅助细胞的浸润，并诱导STAT3信号蛋白的激活。AZD1480治疗抑制了这两种免疫反应。AZD1480还抑制了两种促炎标志物基因CIITA和MHC II类的诱导。

UAB研究人员进一步发现，α-synuclein过表达显著上调了大鼠中脑186个基因，而AZD1480对α-synuclein过表达大鼠抑制了59个基因的表达水平，其中大部分是α-synuclein诱导的基因。α-突触核蛋白过表达诱导的基因包括许多与细胞信号、炎症和神经疾病以及抗原提呈(适应性免疫反应中的一个步骤)有关的基因。

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