研究人员识别“neurostatin”,可以降低老年痴呆症的风险
研究人员已经确定了一种药物,目标的第一步有毒的连锁反应导致脑细胞的死亡,暗示疗法可以开发预防阿尔茨海默病,以类似的方式对他汀类药物可以降低患心脏病的风险。
的药物,这是一个批准的抗癌治疗,一直推迟老年痴呆症的发作,在试管和线虫。此前已经建议statin-like药物——这是安全的,可以采取广泛的患病的风险——可能是一个前景,但这是第一次,一个潜在的“neurostatin”已经被报道。
当药物被线虫基因开发阿尔茨海默病,一旦出现症状已经没有影响。但当药物给蠕虫任何症状变得明显之前,没有证据的条件出现时,提高的可能性,这种药物,或其他分子喜欢它,可以用来降低患老年痴呆症的风险。结果发表在杂志上科学的进步。
通过分析药物的方式,称为bexarotene,在分子水平上工作,国际研究小组的研究人员,来自剑桥大学、隆德大学和荷兰格罗宁根大学的,发现它停止的第一步的分子级联,导致死亡大脑细胞。这一步中,称为初级成核发生在体内的天然蛋白质折叠成错误的形状和与其他蛋白质结合在一起,最终形成薄丝状结构称为淀粉样原纤维。这个过程也会产生更小的集群称为寡聚物,都是剧毒的神经细胞和被认为是负责在阿尔茨海默病脑损伤。
“身体有各种各样的自然防御系统来保护自己免受神经退化,但随着年龄的增长,这些防御变得逐渐受损,会不知所措,”米歇尔•剑桥Vendruscolo化学系的教授说,论文的资深作者。“通过了解这些自然防御系统是如何工作的,我们可以支持他们通过设计药物,以类似的方式采取行动。”
在过去的二十年里,研究人员试图开发治疗阿尔茨海默氏症,能阻止寡聚物的聚合和扩散。然而,这些尝试都失败了,因为没有一个精确的力学知识,疾病的发展:Vendruscolo和他的同事们一直在努力理解。
使用一个测试由图诺尔斯教授研究的合著者,来自化学系,教授Sara林斯,隆德大学的研究人员能够确定疾病的发生在每一个阶段的发展,还会发生什么,如果其中一个阶段在某种程度上关闭。
“为了阻止蛋白质聚合,我们需要准确的理解到底发生了什么,当“Vendruscolo说。”测试,我们不仅发展措施的过程作为一个整体,而且特定的组件子流程的利率,这样我们可以减少毒性的聚合形成而不是简单地阻止他们。”
约翰尼Habchi,论文的第一作者和他的同事们收集图书馆的10000多个小分子相互作用与淀粉样β蛋白在某种程度上,一个分子起着至关重要的作用在阿尔茨海默氏症。
使用测试由诺尔斯林斯,研究者们首先分析分子,要么是药物已经批准用于其他目的,或药物发展为阿尔茨海默氏症或其他类似条件没有临床试验。
第一个成功的分子识别是bexarotene,由美国食品和药物管理局批准用于治疗淋巴瘤。“真正的步骤之一是一个分子,我们认为可能是一个潜在的药物,正是它。在这种情况下,它是主要抑制成核,是任何neurostatin-type分子的目的,“Vendruscolo说。“如果你停止聚合已经开始之前,你不能扩散。”
当前工作的最重要的研究进展之一是,通过了解阿尔茨海默病的发展机制在大脑中,研究人员能够目标bexarotene到正确的点。
“即使你有一个有效的分子,如果你目标错了一步在这个过程中,你可以使事情变得更糟,导致有毒蛋白质组件建立在其他地方,”这项研究的合作者教授克里斯•多布森说,剑桥大学圣约翰学院硕士。“这就像交通控制——如果你关闭一条道路来减少堵塞,你可以让情况更糟糕的是如果你把块在错误的地方。不一定如此,所有的分子在早期药物试验是无效的,但它可能是,在某些情况下交付的时间是错误的。”
bexarotene的早期研究表明,药物可以逆转阿尔茨海默氏症的症状通过清除大脑中的淀粉样β蛋白总量,它收到了大量的关注。然而,早期的结果,后来被质疑,是基于一个完全不同的行动模式-骨料的间隙比在当前的研究中报道。通过利用他们的新方法,这使他们能够执行高度聚合过程的定量分析,研究人员已经表明化合物如bexarotene可作为预防性药物,因为它的主要作用是抑制β-淀粉样蛋白聚集的至关重要的第一步。
“我们知道,淀粉样蛋白的积累是阿尔茨海默氏症的一个特征特征这药物停止建设可以帮助保护神经细胞损伤和死亡,”罗莎桑丘博士说,英国老年痴呆症研究中心的研究主管。“bexarotene最近的临床试验在老年痴呆症患者并不成功,但是这新的蠕虫的工作表明该药物可能需要在疾病的早期。现在我们将需要看到这个新的预防方法能否阻止老年痴呆症和最早的生物事件进一步损害保持距离在动物和人类研究。”
在接下来的35年,与老年痴呆症的人数预计从4000万年到1.3亿年,70%的中产或低收入国家。“实际上阻止急剧上涨的唯一方法是通过预防措施:治疗阿尔茨海默病症状已经开发了可以压倒后世界各地的医疗系统。”
身体有很多天然防御功能旨在抑制蛋白质。但随着年龄的增长,这些过程可以成为受损,不知所措,和一些蛋白质可以通过安全网,滑导致阿尔茨海默病和其他蛋白质错误折叠的条件。虽然neurostatins不治愈阿尔茨海默病,研究人员说,他们可以减少其风险作为一个备份的人体的自然防御错误折叠的蛋白质。
“你不会给他汀类药物的人刚刚心脏病发作,我们怀疑给neurostatin阿尔茨海默氏症患者可能不再承认家庭成员很有帮助,”多布森说。“但是如果它减少了初始步骤的风险在这一过程中,就有一个严重的前景是一种有效的预防治疗。”
但是希望那些已经受疾病?导致目前推进的方法使研究者确定化合物,而不是预防疾病,可能会减缓其发展即使症状变得明显。“我们的研究的下一个目标也能够治疗这种可怕的疾病的受害者,“Vendruscolo说。
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