电子显微镜捕获结构冠状动脉的快照用于进入细胞

现在，高分辨率冷冻电子显微镜和超级计算可以详细分析冠状虫病毒的感染机制。这些病毒对于攻击人类和动物的呼吸道是臭名昭着的。

包括华盛顿大学（UW），巴斯特研究所和Utrecht大学的科学家的研究小组已经获得了冠状病毒穗蛋白的原子模型，促进进入细胞。对模型的分析是提供特定疫苗策略的想法。研究结果概述了最近发表的UW医学 - LED研究中自然．威斯康星大学生物化学助理教授David Veesler领导了这个项目。

VeeSler解释说，这些病毒与他们的尖峰冠冕有近三分之一的温和，冷皮症状和非典型肺炎。但是，致命形式的冠状病毒在2002年的SARS-COV（严重急性呼吸道综合征冠状病毒）的形式出现了2012年和MERS-COV（中东呼吸道综合征冠状病毒），死亡率为10％至37％。

这些致命肺炎的爆发表明，冠状病毒可以从各种动物传播给人们。目前，已知只有六个冠状病毒感染人，但许多冠状病毒自然是感染动物。近期致命的爆发是由冠状病毒克服物种障碍的罪魁祸首。这表明其他具有大流行潜力的新兴冠状病毒可能会出现。对SARS-COV或MERS-COV没有批准的疫苗或抗病毒治疗。

冠状病毒附着于并进入特异性细胞的能力由跨膜穗糖蛋白介导。它形成装饰病毒表面的三星。三聚体是由三个相同的蛋白质单位组装的结构。研究人员研究的结构负责与活细胞的膜粘合和融合。尖峰决定了哪些动物和它们的身体中的细​​胞每种冠状病毒都可以感染。

使用现有技术，单粒子冷冻电子显微镜Veesler和他的同事通过超级计算分析，揭示了一种小鼠冠状病毒刺突糖蛋白三聚体的结构。他们发现了前所未有的细节。它的分辨率是4埃，这是一个表示原子大小和原子之间距离的单位，相当于十分之一纳米。

Veesler解释说:“结构保持在融合前的状态，然后进行重大重组，以触发病毒和宿主膜的融合，并引发感染。”

冠状病毒融合机械让人同时发生在另一个病毒家族中的融合蛋白，该副毒病毒包括呼吸道缺血病毒（婴儿住院的主要原因，儿童喘息）以及导致麻疹和腮腺炎的病毒。这种相似之处意味着冠状病毒和副磷病毒融合蛋白可以采用类似的机制来促进病毒进入并分享普通的进化起源。

研究人员还将小鼠和人冠状病毒中的穗蛋白部分的晶体结构进行了比较。他们的发现提供了这些蛋白质结构域的分子结构如何影响病毒能够感染的特定动物物种的线索。

研究人员还分析了疫苗设计和抗病毒疗法的可能目标的结构。他们观察到冠状病毒穗三聚体的外边缘具有融合肽 - 一种氨基酸链 - 涉及病毒进入宿主细胞。这种肽的易于使用，以及其许多冠状病毒之间的预期相似性表明可能的疫苗策略来中和各种这些病毒。

“我们的研究揭示了这家病毒的弱点，这可能是中和冠状病毒的理想目标，”VeSler说。

研究人员指出，可能有一种方法可以引起识别这种外周肽的广泛中和抗体。中和抗体通过阻止病原体中的一种机制来保护自己免受感染。广泛中和的抗体将对几种病原体菌株有效，在这种情况下是冠状病毒。融合肽的物理结构激发了设计能使其失效的蛋白质的想法。

Veesler说:“小分子或蛋白质支架最终可能被设计成与这个位点结合，以阻止融合肽插入宿主细胞膜，并防止它发生有利于与宿主细胞融合的变化。”我们希望这可能是事实，但还需要做更多的工作来看看是否可能。”

这封信中描述的冠状病毒尖峰蛋白质结构自然预计将类似于其他冠状病毒穗蛋白。

“因此，我们在小鼠冠状病毒中分析的结构很可能代表了其他冠状病毒刺突蛋白的结构，如MERS-CoV和SARS-CoV，”研究人员观察到。

研究人员总结了他们的论文，“我们的结果现在提供了理解冠状病毒进入的框架，并建议预防或治疗未来冠状病毒爆发的方法。”

“这些策略”Veesler表示，“将适用于几个现有的冠状虫病毒，并促使未来冠状病毒的菌株，这些冠状病毒的菌株保存相同的结构进入细胞。”

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