乳腺癌基因变异被发现可以改变细胞对雌激素的反应

一项涉及近12万名女性的国际研究最近发现了5种影响乳腺癌风险的遗传变异，这些变异都被认为会影响乳腺细胞对女性激素雌激素的反应。

乳腺癌是女性中最常见的癌症类型。在普通人群中，大约有八分之一的女性预计会在一生中的某个阶段患上这种疾病。大多数病例发生在50岁及以上的妇女中。

女性性激素雌激素起着触发作用，它与一种叫做雌激素的分子结合雌激素受体在大多数乳腺细胞中，并触发一系列信号，使细胞正常活动。然而，雌激素受体在一些细胞中是关闭的，这些细胞对激素没有反应。

由剑桥大学和QIMR Berghofer医学研究所的研究人员领导的一项国际合作，对患有不同类型乳腺癌的女性与健康对照组的女性进行了雌激素受体(esr1)基因周围的DNA检测，以确定导致乳腺癌风险增加的遗传变异。bob88体育平台登录研究结果发表在今天的杂志上自然遗传学．

在他们的发现中，研究人员发现了基于ESR1基因内部或周围的五种癌症风险变异。长期以来，人们一直认为这种基因与乳腺癌的风险和进展有关，但对它的工作原理以及它为什么会影响乳腺癌知之甚少。

在研究小组发现的五种变异中，有四种与ESR1基因关闭的肿瘤有更强的关联，因此肿瘤细胞没有雌激素受体。这大约占乳腺癌的五分之一。

这四种变异中的一种特别令人感兴趣，因为它与一种罕见的乳房肿瘤有关，这种肿瘤含有被称为“人类表皮生长因子2”(HER2)的蛋白质活性受体。这样的肿瘤可以用曲妥珠单抗(在市场上称为赫赛汀)治疗。这被认为是第一次发现HER2阳性乳腺肿瘤的特定遗传风险因素。

来自布里斯班QIMR Berghofer的Stacey Edwards博士的团队一直在寻找ESR1基因周围的基因调节元件，它们就像收音机或电视上的音量控制一样，调节附近基因的活动。有两种主要的基因调节剂:“增强子”和“沉默子”，前者能增加基因表达的活性，从而产生更多的蛋白质，后者则有相反的效果。

剑桥大学和布里斯班大学的研究小组比较了研究结果，发现其中有四种乳腺癌风险变体与“增大音量”增强剂同时出现。这些特殊的调控因子不仅影响ESR1基因，还影响附近的其他基因。增加乳腺癌风险的变异直接降低了每个增强子的有效性，从而降低了ESR1和其他附近基因的容量。这减少了乳房细胞产生的雌激素受体的数量。

研究人员说，他们的研究结果表明，ESR1基因与附近的其他基因一起影响乳腺癌的发展。

第五种基因变异被发现与雌激素受体打开的肿瘤有更强的关联。这种变体与“音量降低”消声器的效果一致，也就是说它增加了乳房细胞产生的雌激素受体蛋白的数量。

这项研究的主要作者之一、剑桥大学肿瘤系的艾莉森·邓宁博士说:“有趣的是，我们发现的所有五种基因变异都会影响乳腺细胞中雌激素受体的水平。”“这表明，乳腺细胞中这些受体可能存在‘适居’水平:过少或过多乳腺癌细胞更容易癌变。”

该研究的资深作者之一爱德华兹博士说:“当我们研究有雌激素受体和没有雌激素受体的肿瘤是如何被调节的时，它可能有助于解释他莫西芬如何起作用以及肿瘤为什么以这两种不同的方式发展这一持久的谜团。”“我们的发现可能会为开发新的、更具体的乳腺癌预防方法开辟道路。”

这些基因变异非常普遍，每三名女性中就有一名携带这种基因变异。每一种变异只会少量增加患乳腺癌的风险。

剑桥大学的另一位资深作者道格·伊斯顿教授补充说:“乳腺癌是一种非常复杂的疾病，有许多基因和其他因素，导致整体患病风险增加。我们已经确定的这五种常见变异将有助于乳腺癌风险的最终预测测试，并确定特定亚型乳腺癌的风险乳腺癌这将包括数百种类似的变体。”