调节大脑的应激回路可能预防阿尔茨海默病

在一项模仿人类临床试验的新颖动物研究设计中，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员报告说，使用一种小分子药物进行长期治疗，可以减少大脑应激回路的活动，显著减少阿尔茨海默病(AD)神经病理，并防止神经退行性疾病小鼠模型中认知障碍的发生。

该研究结果发表在最新一期的在线杂志上阿尔茨海默病与痴呆:阿尔茨海默病协会杂志．

结果强调了AD的复杂性和多样性，其原因似乎是遗传、生活方式和环境因素的混合。先前的研究表明，大脑的压力信号通路与AD之间存在联系。具体来说，一种被称为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的压力应对激素的释放，广泛存在于大脑中，作为一种神经递质/神经调质，在AD中调控异常，与认知功能受损、tau蛋白的有害变化和淀粉样β蛋白片段的增加有关，这些片段聚集在一起并引发AD的神经退行性病变特征。

该研究的首席研究员和通讯作者Robert Rissman博士说:“我们和我们的同事在压力和CRF方面的工作与阿尔茨海默病有机械上的联系，但影响CRF信号的药物尚未在动物模型中仔细测试治疗效果或长期安全性。”Robert Rissman博士是阿尔茨海默病合作研究(ADCS)神经科学部门的助理教授和生物标志物核心主任。

“这项研究的新奇之处在于两个方面:我们在一个成熟的AD模型中使用了一种名为R121919的CRF拮抗剂(一种阻断脑细胞中CRF受体的药物)的临床前预防范式，我们这样做的方式借鉴了我们在人体试验中的经验。我们发现，crf -受体-1的R121919拮抗可预防疾病的发生认知障碍以及AD小鼠的突触/树突损失。”

换句话说，研究人员确定，调节小鼠大脑的应激回路(而不实际改变正常反应)减轻了淀粉样斑块的产生和积累，这被广泛认为是导致神经元损伤和死亡的原因。结果，预防了AD的行为指标，减少了细胞损伤。这些小鼠在30天大的时候开始接受治疗——在出现任何AD的病理或认知症状之前——一直持续到6个月大。

里斯曼指出，其中一个特别的挑战是限制药物暴露在大脑中，这样它就不会影响身体对压力的反应能力。“这是可以实现的，因为这些类型的小分子药物的一个优势是，它们很容易穿过血脑屏障，实际上更喜欢在大脑中起作用，”里斯曼说。像R121919这样的药物最初是用来治疗广泛性焦虑障碍、肠易激综合征和其他疾病的，但未能有效治疗这些疾病。

“Rissman之前的工作表明，CRF及其受体与另一个AD标志tau磷酸化的变化密切相关，”William Mobley医学博士说，他是加州大学圣地亚哥分校阿尔茨海默病合作研究的神经科学系主席和临时联合主任。“这项新研究将这些原始的机制发现扩展到淀粉样蛋白途径和细胞和突触连接的保存。这样的工作是加州大学圣地亚哥分校从长凳到床边遗产的一个很好的例子，我们可以迅速将我们的基础科学发现转移到临床进行测试，”Mobley说。

Rissman说，R121919对AD小鼠具有良好的耐受性(没有明显的不良反应)，被认为是安全的，这表明crf拮抗是一种可行的、治疗AD的疾病修饰疗法。里斯曼指出，在这一点上，将R121919重新用于人类可能是不可能的。他和同事们正在与Sanford Burnham Prebys医学发现研究所合作，设计新的检测方法，以发现下一代CRF受体-1拮抗剂，用于早期人类安全试验的测试。

“还有更多的工作要做，但这是一种基础研究，对最终找到治愈甚至预防阿尔茨海默病的方法至关重要，”加州大学圣地亚哥分校健康科学副校长、加州大学圣地亚哥分校医学院院长大卫·布伦纳博士说。“里斯曼博士和他在加州大学圣地亚哥分校以及梅萨合作机构的同事们的这些发现表明，我们正处于创造真正有效疗法的风口浪头。”

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