血液癌症发展当免疫细胞DNA编辑点击非目标点

有时当免疫系统犯小错误,身体在很大程度上放大其反应:编辑发展中T细胞和B细胞的DNA中的错误会导致血液癌症。现在,佩雷尔曼医学院的研究人员,宾夕法尼亚大学已经表明,当DNA的酶剪切和粘贴关键段打击所谓的“日常”点染色体,免疫细胞的发展会导致癌症动物模型。知道这些编辑错误的确切性质将有助于设计基于这些治疗酶分子剪刀。宾夕法尼亚大学的团队的发现网上出现在本周细胞的报道提前打印问题。

编辑V (D) J重组酶,酶产生特定的免疫细胞表面的受体匹配外国入侵者,统称为抗原,可以从时间错过了目标。实验室的资深作者大卫·罗斯,医学博士,博士,部门的主席病理学和实验室医学,一直在癌症相关的错综复杂的V (D) J重组酶在过去的二十年。“更好的日常知识错误可能导致安全版本的基因工程的工具,”罗斯说。

V (D) J重组酶只能在免疫细胞成熟的早期阶段。从这个阶段的骨髓,多样的抗体和细胞表面受体的发现免疫B细胞和T细胞,分别是用来抵消所有的外国侵略者人体接触。

有关的DNA链断裂与V (D) J削减通常修复与高保真精细分子机器。从罗斯实验室之前的研究表明,V (D) J重组酶(包括RAG1和RAG2蛋白质)通常发送一个分解在DNA的正确修复路径通过阻止访问,不恰当的修复机制。这个引导的过程可以被禁用的“C”终点站RAG2蛋白质亚基。这导致基因组不稳定性在发展中免疫细胞在缺乏有效的肿瘤抑制蛋白如p53、咄咄逼人的小鼠淋巴瘤发展形式。

全基因组分析的淋巴瘤在这些小鼠胸腺截断Rag2蛋白质显示一个惊喜:许多不相干的DNA重组,导致缺失,罗斯说。先前的研究表明不同的mistake-chromosome易位,或者背后有两个chromosomes-might之间互换的发展在这些小鼠淋巴瘤,但全基因组测序显示删除这些癌症的主要驱动力。

这些重组几个已知和疑似致癌基因和影响肿瘤抑制基因,包括Notch1 Pten、Ikzf1 Jak1, Phlda1 Trat1, Agpat9。

全基因组分析,染色质标记还指出,正常Rag2糖基的蛋白质亚基之间的相互作用和一个特定的染色质修饰有助于保持忠诚的DNA酶的目标识别。基因表达是受表观遗传化学修改(包括甲基化和乙酰化)在染色质组蛋白蛋白质与DNA紧密相关。某些化学组对组蛋白允许DNA开放,和其他人收紧染色质,所以创建可用性阅读和表达为蛋白质。

更重要的是,研究人员说,致癌的影响脱靶删除错误地由V (D) J酶需要考虑在设计特有的酶来基因组修改如锌指核酸酶、取得或CRISPRs。

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