在小鼠,实验药物治疗此病的表明,障碍是可逆的

冷泉港实验室(3)的一个小组已经开发了一个引人注目的新方法治疗此病,一场毁灭性的自闭症谱系障碍(ASD)影响1 10000人在美国,大部分的女孩。今天在网上的一篇论文中出现的临床研究杂志教授尼古拉斯·唐克斯FRS和他的同事们,表明小分子药物治疗候选人在雄性老鼠寿命大大扩展了该模型Rett综合症和改善一些行为障碍的症状在雌性小鼠模型。

“在这个时候,没有疾病修饰治疗此病,”唐克斯说,“和最新治疗的重点是管理的症状。我们的方法代表了一个新的策略。在研究我们今天的报告,我们有明确的证据我们可以扭转症状的老鼠——支持的概念障碍并不是不可逆转的,可能适合与小分子药物治疗。”

Rett综合症是一种所谓的x染色体疾病影响大脑和神经系统。它是由突变引起的X染色体上的基因叫做MECP2,调节其他基因的活性。男性有一个副本的X染色体和Y染色体的一个副本。女性没有y和两个x,其中一个是通常灭活。男孩天生的MECP2突变没有其他拷贝基因可以依靠,并且经常死在生命的第一年或两个。女孩的突变往往生存,因为他们有另外一个复制的基因。第一个一两年的生活通常是正常的,但是通过两岁发育病态罢工,包括停止大脑发育、步态障碍,损失已经收购了社交技巧。九10但病人是女孩,因为大多数男孩子不摆脱初级阶段。

令人鼓舞的研究报道,今天是25年的研究教授唐克斯的产物。1988年,唐克斯,生化学家,发现酶应用PTP1B的将被证明是第一个此类蛋白质,现在有105个成员的家庭;都是磷酸酶,除去其他蛋白磷酸基的酶。这些酶是核心球员在发送的信号级联,细胞内控制基本过程,如生长和新陈代谢。事实上,应用PTP1B已被证明在抑制激素胰岛素和瘦素信号的,分别是中央在糖尿病和肥胖的病理。因此,候选药物抑制应用PTP1B活动已经承认他们的潜在治疗这些重大疾病的新方法。识别和描述这样的候选药物研究的一个焦点教授唐克斯的集团。

似乎意识到代谢调节异常Rett综合症——“一个被低估了的事实,”他says-Navasona Krishnan,博士的研究助理教授唐克斯,提议使用应用PTP1B抑制剂是否可能地址范围的任何症状的疾病。他展示了在早期应用PTP1B水平异常升高模型小鼠。这是一个令人鼓舞的迹象,表明应用PTP1B抑制剂可能在Rett综合症小鼠产生有益的影响。年轻的雄性老鼠缺乏Mecp2基因(模拟的Mecp2人类基因涉及Rett),唐克斯的应用PTP1B抑制剂延长平均寿命从50天到75天。另一个分子效果更好,延长生存90天。

在更为成熟的雌性老鼠建模的综合症,应用PTP1B抑制剂改善症状在行为测试。在一个paw-clasping行为类似于立体定向手部运动在人类患者减少后管理应用PTP1B抑制剂——治疗组的发生率从100%下调到25%之前治疗。行走试验,小鼠建模但放在一个旋转轮显示部分恢复功能——他们可能仍在方向盘上没有脱落明显比未经处理的小鼠模型。

唐克斯,克里希和他的同事们想知道的glucose-regulating属性应用PTP1B抑制剂用于实验观察单独负责改进。当模型小鼠有两个主要治疗糖尿病、二甲双胍和罗格列酮,没有改善。这个建议有更多的东西当应用PTP1B抑制剂被管理。但是什么?

进一步的实验显示之间的连接应用PTP1B叫做脑源性神经营养因子和神经生长因子,早期大脑发育的关键(并在随后的大脑的功能)。脑源性神经营养因子在细胞受体码头叫TRKB (“track-B”)。“在正常情况下,应用PTP1B的水平很低,信号通过TRKB提升,”唐克斯解释道。“在Rett综合症,应用PTP1B的水平非常高,信号通过TRKB减毒。”This suggests a molecular-level explanation of why PTP1B inhibitors helped to improve Rett symptoms. "When you inhibit PTP1B, as our drug candidates do, you restore BDNF signaling through the TRKB receptor."

一些目前的药物开发努力寻求激活TRKB通路Rett综合症,恢复脑源性神经营养因子的响应。然而,这种方法不考虑高水平的应用PTP1B表达的障碍。唐克斯把这比作试图开车把你的脚放在气体而刹车仍在。如果你一再强调气体,汽车仍然不会前进很好。“由于应用PTP1B充当“刹车”Rett综合症模型,”他说,“我们的方法抑制应用PTP1B显示会发生什么当你只是把你的脚从刹车!”

唐克斯的实验室现在已经进入与其他实验室的合作专家Rett综合症的临床表现中更详细地了解如何应用PTP1B的抑制将修改的不同影响身体的障碍。

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