罕见致死性淋巴瘤揭秘:研究结果确定了该病的病因，并强调了潜在的治疗方法
alk阴性间变大细胞淋巴瘤(ALCL)是一种特别具有侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，首次对患者基因组的系统研究表明，许多病例是由JAK/STAT3细胞信号通路的改变引起的。这项研究还表明，在植入人源性ALCL肿瘤的小鼠体内，这种疾病可以被靶向这一途径的化合物所抑制，这让人们有希望很快开发出更有效的治疗方法。这项研究由哥伦比亚大学医学中心(CUMC)和威尔康奈尔医学院的研究人员领导，今天发表在《癌症细胞》网络版上。
“目前治疗这种形式的淋巴瘤的疗法在大多数情况下都不起作用。然而，现在我们知道了导致很大比例病例的突变，我们可以设想一种新的、个性化的基因组方法来治疗alk阴性ALCL，”哥伦比亚大学系统生物学和生物医学信息学副教授、联合研究负责人Raul Rabadan博士说。另一位共同研究的领导者是威尔康奈尔医学院的Giorgio Inghirami医学博士。
每年约有7万例非霍奇金淋巴瘤(NHL)被诊断出来;ALCL约占其中的3%。全体性ALCL(疾病已扩散到多个身体部位)患者分为两类，取决于他们的细胞是否表达一种异常形式的ALK(间变淋巴瘤激酶)蛋白。alk阳性淋巴瘤往往对化疗反应良好，长期无病生存率超过70%。已知这些淋巴瘤是由两个基因的融合引起的，这产生了一种异常的蛋白质，激活了第三个基因STAT3。alk阴性淋巴瘤患者预后较差，长期生存率低于50%。人们对这种疾病的病因知之甚少。
为了更多地了解ALCL的遗传学，Rabadan博士和他的同事对155名ALCL患者和74名对照组(其他形式的淋巴瘤患者)的肿瘤细胞的外显子(基因组的蛋白质编码部分)和RNA进行了测序。研究小组在88名alk阴性ALCL患者中发现了约20%的JAK1或STAT3突变。在这20%的人中，有38%的人两种基因都有突变。
jak1或STAT3突变都可能导致JAK/STAT3信号通路的异常激活，该信号通路将化学信号从细胞外传递到细胞核内的基因。该通路的过度激活与各种形式的癌症有关。
研究人员还检测到一些新的基因融合的存在，其中一些似乎可以激活JAK/STAT3通路。这些基因融合的患者没有JAK1或STAT3突变，这表明融合是alk阴性ALCL的独立原因。
为了确认JAK1和STAT3突变是否会导致alk阴性ALCL，研究人员在正常人类细胞中诱导了这些突变。这些突变导致了患病细胞。
最后，研究人员在植入alk阴性ALCL患者肿瘤的小鼠中测试了JAK/STAT3通路抑制剂。与对照组相比，肿瘤生长明显受到抑制。“我们的研究结果表明，针对JAK/STAT3的药物通路为ALCL患者提供了一种可行的治疗策略，”Rabadan博士说。一些JAK/STAT3抑制剂已经被FDA批准用于治疗牛皮癣和类风湿性关节炎，还有一些目前正在进行临床试验。这些可以在基因特征与我们在研究中确定的患者身上进行测试。”
