激进的疫苗设计有效预防疱疹病毒
单纯疱疹病毒感染是一个巨大的全球卫生问题,目前还没有可行的疫苗。近三年来,免疫学家的努力开发疱疹疫苗都集中在利用单一蛋白质上发现病毒的外表面,引起强大的生产抗体。从这种方法打破,霍华德休斯医学研究所(霍华德·休斯医学研究所的)爱因斯坦医学院的科学家们创造了一个遗传变异缺乏蛋白质。结果是一个有力的有效抗疱疹病毒的疫苗。
“我们有一个非常有前途的新候选人疱疹威廉·雅各布斯说,“爱因斯坦医学院的霍华德·休斯医学研究所的研究员,“但这也可能是一个很好的候选人作为其他粘膜疾病的疫苗载体,尤其是艾滋病和结核病。”
新疫苗被发现有效预防两种最常见的形式的疱疹,疱疹1型单纯疱疹和生殖器溃疡- 2)。都是已知感染人体的神经细胞,在那里病毒症状出现之前可以潜伏多年。新疫苗是第一个来防止这种类型的潜伏性感染。“你与疱疹溃疡不断让他们,”雅各布说。“如果我们的疫苗在人类与老鼠工作,管理它在生命早期可以完全消除疱疹延迟。”Jacobs and his colleagues reported their findings on March 10, 2015, in the journaleLife。
HSV-2是终身无法治愈的感染引起复发而痛苦的生殖器溃疡,增加对艾滋病毒的易感性。同时,婴儿母亲活动性生殖器疱疹有超过80%的死亡率。目前的估计,全世界约有5亿人感染HSV-2,每年大约有2000万新发病例发生。虽然感染率在美国徘徊在15 - 20%,HSV-2非常普遍在撒哈拉以南非洲,近四分之三的女性感染了病毒,引起该地区的艾滋病疫情。相关的病毒1型单纯疱疹病毒主要是与口腔病变有关,但角膜盲的主要原因,感染了世界人口的60%左右。值得注意的是,1型单纯疱疹病毒已经越来越被认为是生殖器疱疹的原因在美国和其他发达国家。
大多数之前试图构造一个疱疹疫苗都集中在一个叫gD的糖蛋白,是嵌入在病毒的外信封。需要这种蛋白质的微生物进入细胞和从细胞间传播gD还引发一场激烈的抗体反应,许多在认为有必要产生免疫力。但是,没有gD-based疫苗被证明是有效的。
“有必要改变该领域,走另一条路线,“贝齐·哈罗德说,病毒学家和传染病医师爱因斯坦医学院和词语新研究的领导者。
作为一个单独的正在进行的研究的信号通路疱疹病毒使用进入细胞,哈罗德要求雅各布斯的实验室工程师与gD删除突变。虽然事先并不明显,“一旦我们有这种突变在我们的手中,”哈罗德说,“这是一个逻辑、科学假说驱动的说,“这应变100%安全,可能会引起一种截然不同的免疫反应比gD亚单位疫苗已经试过了。’”的假说是越来越认识到,除了病毒条目中其关键作用,gD也有能力改变宿主的免疫反应。
为了测试gD删除病毒作为疫苗,研究人员增加病毒的细胞系中表达了gD 1型单纯疱疹病毒的版本。HSV-2病毒,删除了gD的基因组,抓起可用1型单纯疱疹病毒gD蛋白质从细胞。当引入一个鼠标,HSV-2能够使用gD进入鼠标1型单纯疱疹病毒的细胞。一旦进入,HSV-2大量复制,而是因为它不能产生gD,未来后代无法感染新的细胞。根据哈罗德,感染细胞成为“小工厂制造病毒蛋白”,刺激了免疫系统HSV-2产生抗体。
疫苗完全免疫的两个常见的实验室小鼠对HSV-2当挑战与病毒株阴道内的或在皮肤上。事实上,没有病毒可以检测到阴道冲洗四天post-challenge甚至更重要的是,没有病毒可能在神经组织中发现,HSV的地方常常隐藏在一个潜在的形式只出现后引起疾病。1型单纯疱疹病毒防护,股票与HSV-2相当大的同源性,也证明了在这两种模型。疫苗没有产生不良健康效应的应变小鼠严重免疫系统,反映了疫苗的整体安全。
从免疫小鼠血清被动转移保护野生型老鼠被发现,提供强大的示范疫苗的功效。“从来没有人证明皮肤病,可以防止感染被动转移,”雅各布说。
疫苗的另一个惊喜是它是如何工作的。许多疫苗引发所谓的中和抗体的产生,直接绑定和灭活病毒颗粒。然而,新疫苗诱发锁定细胞介导细胞毒性(ADCC)抗体附着在病毒并标记它为破坏白细胞等免疫系统哨兵。进一步证明疫苗引发ADCC来自于观察免疫血清时,他们失去了保护转移到老鼠的Fc&Upsih; R,已知蛋白促进ADCC,淘汰出局。
为什么疫苗基于gD从不工作,团队认为gD,抒发强烈的中和免疫反应,可能实际上已经压倒性的免疫系统,免疫系统的病毒并没有看到其他组件或唤起ADCC gD干扰的能力。“疱疹是一个非常聪明的小病毒,”哈罗德说。“它有多个免疫逃避的策略,这是一个许多。”With gD knocked out, the immune system was able to react effectively to the virus's less dominant components.
疫苗的成功实施具有深远意义的基于ADCC其他感染。“可能我们可以克隆到HSV向量的其他病毒,如艾滋病,或者免疫系统会产生相同类型的ADCC抗体对于那些病毒,”哈罗德说。
健壮的反应生成的疫苗,以及其小说机制,研究者们进行更多的实验老鼠,确定它是否可以用于治疗个人已经被1型单纯疱疹病毒感染和HSV-2。
研究人员的下一步生产疱疹疫苗用于人类证明其有效性和安全性在fda批准的细胞系。研究人员也正在寻找一个行业合作伙伴帮助大量的疫苗为将来临床测试。
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