遗传基因变异有助于解释东亚血统患者的药物毒性

大约10%东亚血统的年轻白血病患者遗传了一种基因变异，这种基因变异与治疗最常见的儿童癌症——急性淋巴细胞白血病(ALL)不可或缺的药物耐受性降低有关。圣犹大儿童研究医院的科学家领导了这项研究，该研究今天发表在了临床肿瘤学杂志．

研究人员报告称，病人那些继承了一个或两个新发现的NUDT15基因变异拷贝的人对巯基嘌呤药物极度敏感。携带NUDT15变体的患者需要减少高达92%的巯基嘌呤剂量。在标准剂量下，患者会产生副作用，导致治疗延误，并威胁到他们治愈的机会。

这一发现将有助于改善需要减少巯基嘌呤剂量的患者的识别和治疗。巯基嘌呤是化疗的支柱，帮助改变了年轻ALL患者的前景。在圣犹大，94%新确诊的ALL患者现在成为了长期幸存者。

在这项研究中，东亚和西班牙裔背景的患者比其他种族和民族的患者更有可能遗传NUDT15变体。在东亚血统的患者中，9.8%的患者携带至少一个NUDT15变体的拷贝，而在西班牙裔患者中，这一比例为3.9%。这种变异在欧洲或非洲血统的人中更为罕见。东亚包括中国、日本和韩国。

“巯基嘌呤不耐受被怀疑是东亚血统的年轻ALL患者的一个问题。即使在非常低的剂量下，患者也经常出现毒性，从而延误治疗，但直到现在，这个问题的遗传基础还不清楚，”圣犹大制药科学系助理成员Jun J. Yang博士说。杨是该论文的第一作者和通讯作者。

圣犹大是药物遗传学领域的先驱，该领域专注于基因组成的遗传差异如何影响患者的药物反应。这项研究证实了圣犹大之前的研究，即另一种基因TPMT的变异也与巯基嘌呤中毒风险的增加有关。现在，圣犹大的患者要进行常规的TPMT变异检测，检测结果有助于确定患者接受的巯基嘌呤剂量。

TPMT变异不能完全解释巯基嘌呤毒性。TPMT变异在东亚血统的个体中不太常见。TPMT携带着一种同名蛋白质的指令。一些TPMT正常的患者仍然不能耐受标准剂量的药物。“这表明还有其他遗传风险因素在起作用，”杨说。

这项研究是迄今为止最全面的努力，以确定年轻ALL患者巯基嘌呤不耐受的遗传基础。研究人员对657名儿童ALL患者的DNA进行了40889种不同的遗传变异的筛选。这些患者被纳入儿童肿瘤组(COG)临床试验。COG是一个由联邦政府支持的临床试验网络，专门专注于儿童癌症研究。患者被安排每天接受标准剂量的巯基嘌呤。然而，如果患者出现感染或其他药物相关并发症，则减少剂量。

遗传了TPMT或NUDT15变异基因的患者对巯基嘌呤的耐受性明显低于遗传了更常见基因版本的患者。研究人员检查了371名参加圣犹大单独临床试验的年轻ALL患者，并证实了这种关联。同样的NUDT15变异也与韩国炎症性肠病患者的巯基嘌呤毒性有关。

巯基嘌呤甲基转移酶携带了一种使巯基嘌呤和相关药物失活的同名酶的组装指令。TPMT的变异对药物的灭活能力较差，这可能导致危险的巯基嘌呤积累和免疫系统抑制。研究人员怀疑，NUDT15变体以类似的方式发挥作用。“这项研究的结果证实，硫代嘌呤甲基转移酶基因变异是巯基嘌呤耐受性最关键的决定因素之一，特别是在非东亚人群中，”资深作者Mary Relling说。圣犹大制药科学系主任。“但我们也发现，硫代嘌呤甲基转移酶变异并不能完全解释巯基嘌呤不耐受，特别是在东亚血统的患者中。”

在这项研究中，需要巯基嘌呤减少50%以上的患者中有6%既没有遗传TPMT也没有遗传NUDT15变体。Relling说:“其他基因和非基因因素仍有待发现，以提高巯基嘌呤治疗ALL患儿的安全性和有效性。”