研究人员采用新方法阻止“最想要的”癌症蛋白

丹娜法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的研究人员发现了一种方法，可以打败癌细胞中最诱人但最难以捉摸的靶蛋白之一——采用一种策略，利用蛋白质自身的分子机制来对抗它。

在该杂志在线发表的一项研究中细胞在美国，科学家们使用了一种特制的化合物来破坏蛋白质它能够加速自身和其他参与肿瘤细胞生长的蛋白质的产生。结果，在成神经细胞瘤的实验室样本中癌症细胞在患有侵袭性成神经细胞瘤的小鼠中，癌细胞死亡，动物肿瘤消退，对正常细胞几乎没有伤害。成神经细胞瘤是一种始于胚胎神经细胞的儿童癌症，一般发生在婴幼儿。

这项研究的重点是一种名为MYCN的细胞蛋白质，它是一种蛋白质家族中的一种，不仅因为刺激癌细胞的生长和增殖而臭名昭著，而且还因为它们能够逃避靶向药物治疗。像MYC家族的其他成员一样，MYCN已被证明很难被靶向药物到达和锁定，因此，无论出于什么目的和意图，它都是“不可药的”。研究人员希望，他们在这项神经母细胞瘤研究中使用的方法可能被证明对许多其他癌症有效，这些癌症的特征也是肿瘤细胞中myc家族蛋白质过剩。

MYCN及其近亲是“转录因子”，是一种与DNA结合并影响细胞利用遗传信息的速率的蛋白质，本质上是基因活性的增光/调暗开关。“最近的研究表明，当MYC等转录因子突变或过量时，它们可能会产生癌症效应。它们导致基因表达的全球上升，使整个细胞的基因更加活跃，”这项新研究的主要作者、达纳-法伯癌症研究所的埃德蒙·奇普穆罗博士说。“因为转录因子已经被证明很难用靶向疗法来阻断，我们想看看针对这些有缺陷的转录机制的替代方法是否有效。”

虽然在10岁以上的儿童中非常罕见，但成神经细胞瘤是迄今为止婴儿中最常见的癌症。它约占所有儿童癌症的7%，占所有儿童癌症死亡的15%。

研究人员研究的成神经细胞瘤的类型是由肿瘤细胞中过量的MYCN蛋白来区分的。这种“mycn扩增”疾病约占所有侵袭性成神经细胞瘤病例的50%。

通过这一过程变得过度活跃的基因之一是MYCN本身——产生一个自我延续的循环，在这个循环中，过剩的MYCN刺激产生更多的MYCN，从而导致更大的过剩和更多的癌性生长。

像MYCN这样的转录因子通过召唤特定的“辅因子”蛋白质将自己附着在DNA的特定部分上而起作用。辅助因子的作用就像微型的动员队，刺激附近的基因活跃起来。当MYCN被放大时，就像在许多癌细胞中一样，它不分青红皂白地发挥作用:太多的基因激活蛋白聚集在许多长DNA片段上。这些延伸被称为“超级增强子”，因为它们能增强邻近基因的活性。

CDK7是用于组装超级增强子的众多蛋白质之一。这是研究人员在当前研究中试图阻止的蛋白质。

由Dana-Farber的Nathanael Gray博士领导的化学生物学家设计并定制了一种名为THZ1的化合物，它与CDK7形成了特别强的键，使蛋白质基本上没有功能。当研究人员用THZ1处理mycn扩增的成神经细胞瘤细胞的实验室样本时，结果显示肿瘤细胞死亡，但正常细胞未受影响。当他们用这种药物治疗患有这种类型神经母细胞瘤的小鼠时，肿瘤明显缩小，对动物没有负面副作用。

“因为正常细胞该研究的资深作者、丹娜-法伯/波士顿儿童医院的拉尼·乔治医学博士说:“我们不能从这些主调节剂上获得超级增强剂，这种药剂对成神经细胞瘤组织有深远的影响，但对正常组织没有影响。”“我们已经证明，抑制MYCN本身以及MYCN扩增的影响是可能的。”

目前正在进行的工作是将THZ1开发成一种可以在人类患者身上进行测试的药物。

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