新药物阻断基因驱动癌症生长
当被称为Ral的蛋白质活跃时，它可以驱动几种人类癌症的肿瘤生长和转移，包括胰腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌和膀胱癌。不幸的是，目前还没有阻断其活性的药物。
今天发表在杂志上的一项研究自然使用了一种新方法来激活这些Ral蛋白:“当你想让鳄鱼不咬你时，你可以把它的嘴绑起来。我们采取了另一种方法——我们把一根棍子放在它的嘴里，让它张开，”Dan Theodorescu医学博士说，他是泌尿学和药理学教授，科罗拉多大学癌症中心主任，该研究的资深作者，他领导了一个来自科罗拉多大学、印第安纳大学、弗吉尼亚大学和耶鲁大学的多学科研究团队。
这项研究使用了复杂的计算机模型以“非活性”形式检查Ral蛋白的结构，专门寻找蛋白质变得“活性”时结构的变化。事实证明，“不活跃”的Ral有一个空洞，当蛋白质变得活跃时，空洞就消失了。这是“嘴”，现在西奥多雷斯库和他的同事们需要“大棒”。
为了寻找“棒”，需要使用计算机将50万个化合物停靠在这个空腔中，结果得到88个候选小分子，这些小分子可能与不活跃的Ral结合，并阻止其激活。研究人员将研究结果用于人类癌细胞，用这些化合物处理癌细胞，看看哪一种能最大程度地减少Ral的激活。从该组中发现的少数化合物特别能够减少Ral的激活肺癌细胞．
进一步的测试评估了这些化合物减缓人体生长的能力癌症细胞悬浮液-转移的代理人。RBC8分子在这方面被证明是最成功的。为了进一步完善工作分子，研究小组合成了RBC8的衍生物，并将这些衍生物与母体分子进行了比较，发现一种他们标记为BQU57的化合物相当有效。
接下来，试验转向人体肺癌主要的问题是，动物模型中的细胞是否会以某种方式吸收BQU57，从而使这种化合物最终成为癌症患者的潜在药物。换句话说，在盘子里起作用的东西在动物身上也能起作用吗?
果然，在给药数小时后，BQU57已经进入肿瘤组织。它不仅进入了肿瘤组织，而且这种药物减缓了这些肿瘤的生长。分析表明，BQU57阻断了治疗肿瘤中Ral的激活。
“我们仍然需要优化这些化合物，然后表征这些药物在几种动物物种中的毒性，并确定它们的最佳给药途径，例如口服或静脉注射，然后再进入临床，”西奥多雷斯库说。“但我们认为这项工作是开发针对Ral的新型治疗剂的有价值的第一步。针对蛋白质上在激活时崩溃的位点的概念，以及其崩溃是激活所必需的，原则上可以用于发现针对其他导致人类疾病的蛋白质的药物。”
