发现为新一代化学疗法铺平了道路

一种抑制蛋白酶体的新机制，即癌症治疗靶点的蛋白质复合物，是杂志上发表的一篇文章的主题化学与生物学。该研究的第一作者是巴西生物科学国家实验室的研究员Daniela Trivella（LNBIO/CNPEM）。

这项研究的结果是与FAPESP支持进行的，与加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究人员和德国的TechnischeUniversitätmünchen合作，为开发新一代化学疗法药物铺平了道路更有效，毒性较小。

“我们已经基于新确定的机制开发了一系列分子。现在，我们计划与CNPEM研究人员Marjorie Bruder合作合成它们，并测试其潜力。其目标是优化蛋白酶体抑制作用，使化合物更具选择性，使化合物更具选择性特里维拉说：“肿瘤细胞并消除了目前在市场上可用的药物发现的耐药性问题。”

蛋白酶类酶类的成员，蛋白酶体是一个蛋白质复合物负责细胞内部的几个基本功能，例如消除有害或无功能的蛋白质，并调节细胞凋亡的过程（程序性细胞死亡），细胞分裂和增殖。

2012年，受到称为环氧素的天然分子的启发，该药物carfilzomib被批准。同样在2012年，美国和巴西的研究人员将蓝细菌中的天然分子与加勒比海的蓝细菌中的一个名为Carmaphycin分离出来，其反应群（与蛋白酶体相互作用的分子的一部分）与carfilzomib的反应群相同。该分子被称为环氧基酮。

Trivella解释说：“环氧基酮是蛋白酶体的非常有效的选择性抑制剂，因为它们在两个阶段与该酶相互作用：第一个可逆和第二个不可逆的。”

为了优化其效果并找到新的反应群体，来自圣地亚哥大学加州大学Scripps海洋学研究所的研究人员开发了一系列的合成类似物，并进行了轻微的结构修饰。

特里维拉（Trivella）在加利福尼亚州的一次实习期间，在她的博士后研究中与坎皮纳斯大学（Unicamp）化学研究所（Unicamp）的化学研究所相关时，在她的博士后研究中测试了这些化合物。

所测试的一个分子具有一个反应性基团，具有碳蛋白霉素的特征和另一个称为丁香蛋白的天然分子，该分子从植物病原体中分离出来。

通过研究新分子的反应机制，称为carmaphycin-sylolin enone，研究人员证明了与丁香蛋白不同，因此像环氧酮一样，烯酮在两个阶段与蛋白酶体相互作用，第二阶段是不可逆的。

此外，特里维拉（Trivella）观察到，在烯酮的情况下，第二个反应发生得更慢，从而增加了carmaphycin-syloinlin enone抑制的可逆阶段的持续时间。

特里维拉说：“由于蛋白酶体的不可逆转失活具有毒性作用，因此观察到的卡莫霉素 - 眉糖蛋白烯酮的最佳可逆性窗口可能会降低这种新型蛋白酶体抑制剂的毒性。”“因此，该化合物将在选择性和效力之间取得平衡。”

毒性测试仍在进行中。同时，已经在晶体学技术的帮助下进行了研究，以准确发现酶靶标与碳磷酸蛋白酶 - 丁香蛋白烯烯靶靶标之间的相互作用是如何发生的。

“我们发现发生了一种称为氢化的化学反应，在生理条件下从未见过。这种类型的反应经常被合成化学家用于制备物质时，但通常需要非常特异发生。从未被报道为酶抑制的机制。”特里维拉说。

受到这种新的蛋白酶体抑制机制的启发，LNBIO组计划合成和测试一系列新系列的carmaphycin-syrolin enone类似物，以确定其对治疗窗口的影响（肿瘤细胞在与健康细胞中的优先死亡）并评估它们是否与健康细胞相关）并评估还能够与对传统抑制剂有抗性的蛋白酶体反应。

Trivella的另一个目标是寻找巴西生物多样性中的天然化合物，这些化合物可以作为设计其他类别蛋白酶体抑制剂的灵感。

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