微小的突变会引发一种白血病患者的耐药性
一个多机构的研究团队精确地指出了慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者对ibrutinib(一种高效、精确靶向的抗癌药物)产生耐药性时的问题所在。5月28日，英国《金融时报》在网上发表了一篇文章新英格兰医学杂志，他们展示了突变是如何引发耐药性的。他们的发现可以指导治疗耐药疾病的新药物的开发。
Ibrutinib获得了食品和药物管理局的加速批准用于慢性淋巴细胞白血病2月。它彻底改变了治疗方法，将CLL从致命疾病转变为慢性疾病。但大约8%的患者会对这种救命药物产生耐药性。
在这项研究中，研究人员描述了一名参与多中心临床试验的参与者的点突变。这名患者在成功治疗近20个月后停止了治疗。这种突变破坏了ibrutinib与其靶蛋白(一种调节细胞复制的蛋白质)的结合白血病细胞自由繁殖自由繁殖
“在某种程度上，我们正在以更快的速度重复格列卫(伊马替尼)的故事，这是一种具有里程碑意义的药物，它改变了对不同类型白血病的护理，”该研究的资深作者、芝加哥大学病理学教授Y. Lynn Wang博士说。“这个故事始于一种副作用小的有效药物的开发，但在许多患者身上，长期使用后，白血病最终找到了解决方法。因此，研究人员开发了二线药物来克服耐药性。”
ibrutinib的研究于2010年在纽约市的威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medical College)开始，这是ibrutinib一期临床试验的几个地点之一。研究人员招募了16名CLL患者，尽管接受了多种治疗，但这些患者的疾病仍在进展或复发。
王最近从康奈尔大学搬到芝加哥大学，他安排跟踪每位患者白血病细胞在治疗前和治疗期间的进展，并将任何细胞或分子变化与每位患者的疾病活动联系起来。
16人之一病人在审判中似乎很不寻常。这位61岁的女性在2000年49岁时被确诊。在进入研究之前，她曾接受过几次不同的治疗，但都没有成功。在服用ibrutinib后的18个月内，她表现出明显的改善。然而，在大约20个月大的时候，她的病情开始下降，患上了呼吸道感染，经过治疗没有好转。21个月时，她的病情明显复发。临床小组增加了她的剂量，但没有明显的效果。
王的团队很快开始分析她的血液样本，寻找从她对伊布替尼反应良好到开始复发这段时间内发生的变化。
完整的基因测序和分析可能需要很长时间，所以王让参与该项目的研究生，来自纪念斯隆凯特琳学院克里斯蒂娜·莱斯利实验室的Menu Setty，首先关注三种可能的蛋白质。她在2012年7月4日假期给了他这个任务。7月5日，他得到了答案。
他在大约90%的复发后细胞中发现了一个微小但一致的DNA变化。它影响了三种可疑蛋白质中的一种，即布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)。后来，当他们分析患者的整套基因时，他们没有发现其他与患者临床病程相关的基因变化。
BTK是完全有道理的原因耐药性．它是ibrutinib结合的主要靶点，在细胞快速增殖中起着核心作用，正如Wang的团队和其他人在之前的出版物中所证明的那样。
她的团队使用结构和生化措施证实，正是DNA中的这个小变化使CLL细胞对这种药物产生了耐药性。生化研究表明，ibrutinib与突变BTK结合的可能性降低了500倍。
为了挽救患者，研究小组还在实验室中测试了针对患者白血病细胞的替代激酶抑制剂。他们发现一些激酶抑制剂对伊布替尼耐药细胞仍然有效。(这些研究在已提交出版的单独手稿中进行了描述。)尽管付出了努力，病人还是在几周后死于败血症。
作者指出，尽管BTK突变是ibrutinib耐药的几种机制之一，但这项研究强调了它在疾病发展和耐药中的作用。了解耐药的分子和细胞机制是监测、早期发现和开发克服耐药的新策略的第一步。
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