科学家发现表观遗传机制可能影响肥胖相关疾病的风险
在迄今为止最大的表观基因组全关联研究(EWAS)之一中，发表于《柳叶刀》在美国，科学家发现了一种新的表观遗传机制，它可能在调节超重带来的一些有害影响(如糖尿病)方面发挥作用。
“肥胖会增加心脏病、糖尿病、癌症和许多其他问题的风险，但我们对其中的机制知之甚少肥胖增加了这种风险。基因只能解释部分原因，”研究负责人、英国莱斯特大学英国心脏基金会心脏病学教授Nilesh Samani教授说。
“由DNA变异或饮食、压力和接触化学物质等环境因素引起的表观遗传变化会影响基因的工作方式(打开和关闭)，也可能影响疾病易感性。”
在这项研究中，Samani和同事们观察了DNA的表观遗传变化身体质量指数(BMI)是一种广泛使用的肥胖指标。研究人员检查了一种特殊类型的表观遗传变化，即DNA甲基化过程。DNA甲基化涉及到DNA上被称为胞嘧啶碱基的特定位置，通过添加甲基化学基团来修饰。
研究人员使用微阵列技术，从459名欧洲人的全血DNA样本中，测量了基因组中超过351000个位点的甲基化水平，并确定了甲基化水平与BMI相关的5个位点。
这些发现随后在另外两组欧洲血统的患者身上进行了测试。结果证实了与位于HIF3A基因附近的三个甲基化位点(cg22891070、cg27146050和cg166772562)的强烈关联，这表明这是与体重变化相关的真正的DNA修饰。
研究人员发现，在最显著的位点——cg22891070上，甲基化每增加10%，BMI就增加3.6%，对于原始队列中平均BMI为27 kg/m2的人来说，相当于约0.98 kg/m2。相比之下，已知肥胖风险基因FTO的等位基因对BMI增加的影响更小，为0.39kg/m2。
他们继续表明，HIF3A基因甲基化位点的变化也与脂肪组织(直接与肥胖有关的组织)DNA中的BMI有关，但与取自一组女性双胞胎的皮肤DNA无关。进一步的研究表明，HIF3A甲基化的改变可能是体重增加的结果，而不是原因。
根据Samani教授的说法，“HIF3A甲基化与BMI之间的相关性的发现是相当出乎意料的。HIF3A是一种蛋白质，缺氧诱导因子(HIF)的组成部分，它能感知细胞中的氧气水平，并试图通过影响大量其他基因的表达来弥补低水平的氧气。我们发现，随着一个人变得更加肥胖，HIF3A的甲基化也会发生越来越大的改变，这是非常引人注目的，这增加了HIF可能也参与调节超重的一些有害影响的可能性。”
他总结道:“需要进一步的研究来了解肥胖如何以及何时影响HIF3A的甲基化，以及其后果是什么，但这些发现最终可能会导致新的治疗方法，从而解决肥胖对健康的不利影响。在更普遍的层面上，我们的研究表明，调查表观遗传变化可能揭示与常见疾病有关的新机制。”
来自英国德文郡埃克塞特大学的特雷瑟·墨菲和乔纳森·米尔在一篇相关评论中写道:“这项研究代表了肥胖相关研究和表观遗传流行病学专业的重要进展。BMI是基于人群的表观基因组研究的良好表型:它是大多数队列研究中常规收集的精确测量。[表观遗传分析的新工具]的广泛应用……这意味着可以在遗传学中类似方法的成功基础上，进行大规模的协同EWAS元分析。EWAS是否能同样成功地应用于其他临床表型，尤其是那些表现在更难以接近的组织中，如大脑，或更直接地受到细胞异质性、环境暴露和药物等混杂因素的影响，仍有待观察。”
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