研究针对2型糖尿病进行保护性突变

由广泛的研究所和马萨诸塞州普通医院（MGH）领导的国际团队（MGH）已经发现了一种基因中的突变，即使在具有肥胖和老年的危险因素的人中，也能降低发展2型糖尿病的风险。结果集中了解2型糖尿病的新型治疗策略;如果可以开发一种药物，以模仿这些突变的保护作用，它可以开辟预防这种破坏性疾病的新方法。

类型2.糖尿病影响全世界300多万人，普遍存在迅速上升。生活方式变化和现有的药物减缓了疾病的进展，但许多患者因目前的治疗而不足。开发新疗法的第一步是发现并验证“药物靶标”-A人蛋白，如果激活或抑制，导致疾病的预防和治疗。

目前的研究在糖尿病2型糖尿病研究中打破了新的地面，并指导该疾病的未来治疗发育。在新的研究中，研究人员描述了150,000名患者的遗传分析，表现出罕见的患者突变在称为SLC30A8的基因中，将2型糖尿病的风险降低65％。从多个族裔的患者中看到结果，表明一种模仿这些突变效果的药物可能在全球范围内具有广泛的效用。由SLC30A8编码的蛋白质先前已被证明在胰岛素分泌胰岛素分泌β细胞中起重要作用，并且已知该基因的常见变体略微影响2型糖尿病的风险。然而，预先尚不清楚抑制或激活蛋白质是否是降低疾病风险的最佳策略 - 以及预期的效果如何。

“这项工作强调了人类遗传不仅仅是理解生物学的工具：它还可以通过解决最具挑战性和重要问题的一个挑战和重要问题来强化为药物发现，”Co-Sender作者David Altshuler说，广泛研究所副主任和首席学术官以及马萨诸塞州综合医院的哈佛医学院教授。

使用人类遗传学来鉴定保护性突变具有很大的潜力。发现称为CCR5的基因中的突变以防止艾滋病毒的感染，导致艾滋病的病毒;已经开发了药物阻断CCR5蛋白质。一种类似的心脏病保护结合，揭示了一种竞赛，发现当发现基因PCSK9中的突变以降低胆固醇水平时发现新的胆固醇降低药物心脏病风险。新型2型糖尿病研究，这一周出现在自然遗传学，建议CCR5和PCSK9可能只是开始，但它将需要大量的样品和仔细的井井，以找到具有相似保护性的额外基因。

这自然遗传学研究涉及2009年开始的研究合作伙伴关系，涉及广大研究所，马萨诸塞州普通医院，辉瑞公司和瑞典的隆德大学糖尿病中心，该伙伴们旨在发现减少2型糖尿病风险的突变。研究团队选择了严重的人风险因素对于糖尿病，例如高龄和肥胖，从未发展过这种疾病并且实际上具有正常的血糖水平。它们专注于先前鉴定为在2型糖尿病中发挥作用的一组基因，并使用下一代测序（然后是一种新技术）来搜索罕见突变。

该团队鉴定了一种遗传突变，似乎对SLC30A8基因的功能取代，并且在瑞典和芬兰研究的非糖尿病个体中富集。保护令人惊讶，因为小鼠的研究表明，SLC30A8中的突变可能具有相反的效果 - 增加，而不是减少2型糖尿病的风险。然而，由于这种特殊的遗传变异非常罕见在芬兰以外非常罕见，所以证明难以获得额外的证据来证实广泛/ MGH / PFizer Inc./隆德团队的初步发现。

然后，在2012年，这些未发表的结果与解码遗传学共享，他在冰岛人群中发现了第二次突变，这些冰岛人群也似乎对基因SLC30A8的功能取消了。这种突变独立降低2型糖尿病的风险，并且在没有任何明显的负面后果的情况下降低了非糖尿病患者中的血糖。

“这一发现强调了可以在此时完成的内容人类遗传学大西洋两侧的专家聚集在一起，将他们的工艺应用于创始人，使我们能够找到罕见的突变遗传遗传学首席执行官Kari Stefannson表示，对疾病风险的巨大影响。“

最后，该团队列出了SLC30A8保护性突变的效果仅限于芬兰和冰岛人口中发现的两个突变。作为NIH资助的T2D-GENES项目的一部分，由Mike Boehnke在密歇根大学担任主席，广泛的研究所进行了从多个种族汲取的13,000个样本的测序。T2D-Genes项目加入了合作，发现了同一基因中的十个突变，再次看到了保护作用。结合所有结果证实，继承一个缺陷版本的SLC30A8的一份副本导致糖尿病风险降低的65％。

“通过这一伙伴关系，我们已经能够识别基因突变与对2型糖尿病有保护的基因功能丧失有关，“辉瑞公司的心血管，代谢和内分泌疾病研究的副总裁兼首席科学官员表示，”这种遗传协会“的遗传学协会对发病机制提供了重要的新见解糖尿病可能导致发现药物目标，这可能导致新药。“

在实验室实验中，AltShuler的团队成员表明，保护性突变破坏了SLC30A8编码的蛋白质的正常功能，称为ZnT8。ZnT8蛋白将锌转化为产生胰岛素的β细胞，其中锌在胰岛素的结晶中发挥着关键作用。完全是如何减少ZnT8函数的保护作用仍然未知。

该工作代表了广泛研究所，MGH，PFizer Inc.，Lund大学，解码遗传学和T2D-基因联盟的研究人员中的国际协作努力的成果，这本身涉及世界各地的许多大学和医院。

“这种显着的合作涉及许多完全致力于追求治疗的合作伙伴2型糖尿病，“Altshuler说。”当每个人一起工作时，看看可以了解什么。“

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