干细胞研究发现阿尔茨海默病患者的新基因靶点
纽约干细胞基金会(NYSCF)研究所的科学家与西奈山伊坎医学院(ISMMS)的科学家合作，成功生成了家族性阿尔茨海默病(FAD)的干细胞模型。利用这种干细胞模型，研究人员确定了14个可能与该疾病有关的基因，其中一个基因特别表明了炎症可能在阿尔茨海默病患者的大脑中发挥的重要性。
这项研究今天发表在《公共科学图书馆•综合》在美国，科学家团队生产了干细胞和神经前体细胞(npc)，代表早期神经前体细胞这些基因来自患有早老素1 (PSEN1)基因突变的严重早发性AD患者。这些npc的Abeta42/Abeta40比值升高，表明阿尔茨海默病患者大脑中发现的淀粉样蛋白形式升高。这些水平高于没有psen1突变的成年细胞。这一升高的比率表明，这些在培养皿中生长的npc准确地反映了FAD患者大脑中的细胞。
“我们在培养皿中准确再现这种疾病的能力是这种疾病的一个重要进展。这些基因为我们提供了新的靶点，以帮助阐明散发性疾病的原因，并为发现新药提供了靶点，”纽约干细胞基金会首席执行官苏珊·l·所罗门说。
“诺格尔家族阿尔茨海默氏症的基因表达谱干细胞指向炎症，这尤其令人兴奋，因为我们通常不会将炎症与这种特定的阿尔茨海默病基因联系起来。最大的突破来自于‘未知的未知’，也就是说，我们现在不知道的事情，我们永远不会通过标准逻辑发现，”医学博士、博士、神经病学和精神病学教授、西奈山伊坎医学院认知健康中心主任、该研究的合著者山姆·甘迪(Sam Gandy)说。Gandy也是美国国立卫生研究院指定的西奈山阿尔茨海默病研究中心的副主任。
研究人员从携带PSEN1突变的两个家族中受影响和未受影响的个体中培养了诱导多能干细胞(iPS)。在通过基因表达谱和其他方法对npc进行彻底表征后，他们确定了14个基因，这些基因在PSEN1 npc中表现不同于没有突变的个体的npc。其中5个靶点在晚发性阿尔茨海默病患者的大脑中也表现出差异表达。因此，在PSEN1 iPS细胞模型中，研究人员重新构建了家族性阿尔茨海默病分子发展的一个基本特征。
尽管大多数阿尔茨海默病病例发病较晚，可能是遗传易感性和环境因素的混合结果，但这种疾病的遗传形式在更早的年龄就会影响患者。PSEN1突变导致最常见的遗传性家族性阿尔茨海默病，并且是百分之百的渗透性，导致所有具有这种突变的个体都患有这种疾病。
在突变患者中表现不同的基因的鉴定为进一步研究和更好地理解它们对阿尔茨海默病发展的影响提供了新的目标。其中一个基因，NLRP2，传统上被认为是一种炎症基因。
“NLRP2基因在这些细胞中上调的事实很有趣，因为炎症基因长期以来都与晚发性和散发性疾病有关。其重要性尚不清楚，但这些细胞可能提供了一个平台，以了解这种基因的功能以及其他导致阿尔茨海默病的基因，”Scott Noggle博士说，NYSCF -查尔斯埃文斯阿尔茨海默病高级研究员，纽约干细胞基金会(NYSCF)实验室主任和该研究的高级作者。
虽然其他研究小组最近生成了阿尔茨海默病的人类iPS细胞模型，研究主要集中在家族性阿尔茨海默病神经元上，但这些研究中没有一项涉及阿尔茨海默病与神经元分化前对照神经祖细胞之间是否存在差异。
研究神经祖细胞也可能揭示家族性阿尔茨海默病的发育成分，并且比目前通过分化方案产生的各种各样的神经元更加同质，这允许更好地比较对照细胞和疾病细胞。
Gandy博士和Noggle博士都是支持这项研究的治愈阿尔茨海默氏症干细胞联盟的成员。干细胞联盟是一个由科学家组成的国际组织，他们首次合作直接研究大脑细胞阿尔茨海默病的常见形式。该联盟的其他成员包括哈佛大学的Kevin Eggan博士、洛克菲勒大学的Marc Tessier-Lavigne博士、哈佛医学院的Doo Kim博士和哈大沙大学的Tamir Ben-Hur医学博士。
NYSCF干细胞研究员Andrew Sproul博士是NYSCF研究所的工作人员，是这项研究的主要作者。NYSCF的Samson Jacob、NYSCF和ISMMS的其他研究人员、哥伦比亚大学的科学家以及詹姆斯J.彼得斯VA医疗中心也对这项研究做出了重大贡献。
