针对常见癌症蛋白KRAS的新想法
根据10月19日至23日举行的AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗国际会议上公布的结果，KRAS蛋白导致的癌症患者(特别难以治疗)可能受益于附着并破坏含有KRAS蛋白复合物的功能的小分子。
KRAS蛋白的突变形式在大约30%的癌症中被发现。它们是这些癌症的许多特征的原因，因此，KRAS被认为是一个重要的治疗目标．然而，开发临床有用的kras靶向药物的尝试一直没有成功。
“KRAS是一个分子开关，”田纳西州纳什维尔范德比尔特医学院的医学博士兼哲学博士候选人迈克尔·伯恩斯说。“在‘开启’状态下，它会传递驱动细胞生长和生存的信号。在许多癌症中，KRAS永久处于开启状态，是一种高度有效的治疗靶点。
伯恩斯解释说:“当KRAS连接到一种叫做SOS的蛋白质时，它能最有效地从关闭到打开。”“每个SOS蛋白质当SOS与两个KRAS蛋白处于复合物中时，我们已经确定了一些小分子与SOS的特定部分结合。这些小分子破坏了复合物的功能，最终导致抑制KRAS下游驱动细胞生长和生存的信号通路。虽然我们的数据来自于生化分析细胞系他们提出了一种治疗KRAS的潜在方法，迄今为止这是不可能的。”
KRAS在一个叫做鸟嘌呤核苷酸交换的过程中从关闭切换到打开，而SOS则增加了这个过程发生的速度。Burns和同事们假设，阻止sos介导的鸟嘌呤核苷酸交换的小分子会阻止KRAS启动，因此抑制KRAS下游驱动的信号通路细胞生长和生存。
相反，他们发现许多小分子附着在SOS的一个称为CDC25结构域的特殊区域上，并增加了SOS介导的鸟嘌呤核苷酸交换，实际上抑制了KRAS下游的两条主要信号通路:MAPK和PI3K信号通路。
研究人员正在积极研究为什么在生化实验中增加sos介导的鸟嘌呤核苷酸交换的小分子阻断了细胞系中KRAS下游的信号传导。他们也在努力优化小分子在他们进行癌症临床前模型研究之前。
进一步探索
主讲人:Michael Burns
标题:用激活sos介导的核苷酸交换的小分子靶向Ras的方法
作者:Michael Burns1, Qi Sun1, Richard daniel2, J. Phillip Kennedy1, DeMarco Camper1, Jason Phan1, Edward Olejniczak1, Taekyu le1, Alex Waterson1, Olivia Rossanese1, Stephen Fesik1。1范德比尔特大学医学院，田纳西州纳什维尔;2利普斯科姆大学，田纳西州纳什维尔
由致癌突变或组成型活性受体酪氨酸激酶(rtk)引起的小GTPase Ras的异常激活导致控制癌症生长和生存的细胞信号的失调。鸟嘌呤核苷酸交换因子Son of Sevenless (SOS)通过将GDP交换为GTP来催化Ras激活的限速步骤。因此，SOS是RTK和Ras信号传播的关键控制点。在这里，我们报告了在Ras:SOS:Ras复合体上结合一个独特口袋的小分子，增加soscat催化的核苷酸交换，并扰乱细胞中的Ras信号通路。与这些小分子络合的Ras:SOS:Ras的x射线晶体学研究表明，它们结合在靠近Ras Switch II区域的SOS CDC25结构域的疏水口袋中。这些化合物所表现出的构效关系可以根据多个共配合物的x射线结构进行合理化。此外，基于结构的突变分析表明，这个新发现的口袋是化合物活性所必需的。正如预测的那样，这些分子增加了细胞中的Ras-GTP水平。然而，它们意外地抑制了MAPK和PI3K信号。我们的研究提出了一种靶向K-Ras的新方法，并为发现可用于治疗ras驱动肿瘤的化合物提供了可能的起点。
