科学家创造了非常有效和改进的抗癌药物的衍生物

Scripps研究所（Tsri）的科学家已经找到了一种方法来对长春细胞的癌症细胞 - 杀伤力量进行显着改善，这是过去几十年中最成功的化疗毒品之一。该团队的长春性改良版本的效力大于临床药物的10至200倍。甚至更明显地，这些新化合物克服了治疗复发后出现的耐药性，其在一些患者中持续或随后的长春植物治疗无效。

TSRI的研究人员预计，类似的修改将提高长春新碱的有效性，长春新碱是一种密切相关的药物，常用于治疗儿童白血病和何杰金氏病。

“这些新化合物应该会改进已经很好的化合物抗癌药物，“Dale L. Boger说，他是理查德和爱丽丝Cramer教授和Tsri的化学系主任。Boger和他的实验室成员报告了最近在线发布的纸张上的纸张，由期刊发布ACS药用化学字母．

抗癌代理人

长春碱和长春新碱是一种粉红色草本植物马达加斯加长春花的天然产物。虽然植物的叶子已经被用于传统药物对于一系列其他条件，从糖尿病到痔疮，Eli Lilly的药物研究人员在20世纪60年代发现，这两种化合物显示出优异的潜力抗癌代理人．

发现两者都选择性地杀死了癌症细胞通过一种机制，许多其他癌症毒品，包括紫杉醇，埃坡霉素和秋水仙碱，随后-他们结合a细胞蛋白质以干扰含有微管蛋白的链的累积和分解的方式称为微管 - 在细胞分裂中发挥关键作用的细胞的结构元素的含量和崩溃。当它们的微管的正常动态被破坏时，快速分裂的癌细胞停止分割并死亡。

自20世纪60年代以来，长春林已成功地与其他方式结合使用化疗药物抗淋巴瘤，睾丸癌，卵巢癌，乳腺癌，膀胱癌和肺癌。长春新碱通常用于联合治疗儿童急性淋巴母细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。这两种化合物目前都是从天然产生它们的植物中分离出来的，但含量很低(干叶重量的0.0001%)。

由于它们是植物衍生的天然产物，不能使用现有的生物技术或基因工程方法获得它们，而且在TSRI努力之前，它们被认为过于复杂，无法用实验室有机化学技术来制备。作者利用他们专为这一目的发明的化学物质，从商业可利用的化学物质中开发了一种引人注目的三步制备方法。

长春碱和长春肾上腺素的显着限制是，随着延长的治疗，他们可能会唤起强大的形式耐药性．这种电阻来自称为p-糖蛋白（PGP）的门卫型分子，其将浸润药物分子从癌细胞输送。由于癌细胞进化以产生越来越多的PGP，药物未能达到细胞中有效浓度和癌性生长。多年来，药用化学家试图发现这种药物的改性版本 - “类似物”，这些药物将克服PGP介导的抗性，但没有成功。

发展非凡的效力

然而，去年，在有机字母中的地标纸中，Boger及其同事描述了一种用于改性诸如调温剂等有机化合物的广泛新方法，并通过制作药物以前不可接受的变体来证明该方法。“虽然这是一种多功能的方法，但我们明确地开发了它，以便我们可以开始制作这些不能在之前的那种内容模糊，”Boger说。

当他的团队使用这种方法制造更多新的长春碱类似物时，科学家们发现了一种对该药物的修改，它限制了与非耐药的过度产生pgp的癌细胞相比，耐药pgp的效力通常会下降。在这项新研究中，该团队探索了这种修饰的变体，并最终发现了几种类似物，它们能杀死耐药细胞，就像普通长春碱能杀死非耐药癌细胞一样。

这些新的类似物也比长植物对抗无抗性细胞更有效 - 这是癌细胞几乎所有患者在诊断中的种类。

一家主要药物公司的实验室Bristol-Myers Squibb，能够在更大的临床重要人类肿瘤细胞系中重复这些结果，并且Boger的团队证实了新的类似物的更大效力与他们更大的结合能力管蛋白。

“这些类似物的效力是非凡的 - 它们显示在100个皮摩尔水平[100万摩尔]对抗一些细胞系中的活动，”博格说。“所以我们在这里有一些真正独特的东西，我们只因为我们开发的新化学而发现它。”

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