批准的抗癌药物可能有助于治疗糖尿病
斯坦福大学医学院的研究人员进行了两项研究，发现了一种与糖尿病发生有关的分子途径——蛋白质之间的一系列相互作用。此外，他们还发现一种已经被批准用于人类的药物可以调节这一途径。
该研究结果将于9月15日在《纽约时报》的两篇文章中在线发表自然医学．
这项在小鼠身上进行的研究发现，一种被称为缺氧的低氧状态与肝脏细胞对胰岛素的反应能力之间存在一种此前意想不到的联系。这种药物aflibercept(以Eylea或Zaltrap的名称销售)用于治疗转移性疾病结肠直肠癌也是一种黄斑变性。Aflibercept是一个蛋白质家族的成员，抑制血管内皮生长因子或VEGF通路。它通过阻断肿瘤血管的生长并使其缺氧来发挥作用。
医学博士、医学教授Calvin Kuo的实验室发现了一系列连接VEGF抑制剂和VEGF抑制剂的蛋白质相互作用血糖水平．“我们惊讶地发现，这种药物目前用于患者癌症治疗对实验小鼠的糖尿病有有益作用，也可能对人类有益，”《自然医学》杂志一篇论文的高级作者郭说。
Amato Giaccia博士，Jack, Lulu和Sam wilson癌症生物学教授，是另一篇论文的高级作者。“参与这一途径的蛋白质也可以成为开发新的糖尿病疗法的目标，”Giaccia说，他也是该研究的教授和主任放射肿瘤学．他的实验室已经发现了一种叫做PhD3的蛋白质，它可能是一个特别有吸引力的靶标。
Giaccia论文的主要作者是Cullen Taniguchi医学博士，斯坦福大学放射肿瘤学住院医师;前研究生Kevin Wei(医学博士)和Lisa McGinnis(医学博士)以及博士后学者Stephanie Piecewicz(博士)是Kuo论文的主要作者。
总之，这些研究解释了几年前Kuo和他的实验室成员所做的观察，即VEGF抑制剂，如aflibercept，可以降低血糖小鼠的水平。有一些有趣的迹象表明，这些抑制剂可以在人类身上以类似的方式发挥作用，但尚未正式进行人体研究。
Kuo说:“有趣的是，有报道称，使用VEGF抑制剂治疗癌症的糖尿病患者能够更好地控制糖尿病。”
肝脏通常被认为是负责从血液中清除毒素的器官。但它也是身体的能量仓库。饭后，血血糖水平胰岛素会触发肝脏中的细胞将葡萄糖储存在一种叫做糖原的物质的长而分支的链中(想象一个不断增长的乐高结构，其中每一块都是一个葡萄糖分子)。当我们睡觉或禁食时，肝脏会逐个分解这种乐高结构，将葡萄糖输送到血液中，作为细胞的能量来源，直到下一顿饭。
当这个过程出错时，血糖水平就会变得危险的高。这种情况可能发生在身体不能产生胰岛素(1型糖尿病或青少年糖尿病)或身体不能对身体产生的胰岛素做出适当反应(2型糖尿病)时。
肝脏的关键功能要求它的大部分细胞能够随时接触血液，因为血液中含有葡萄糖和氧气。氧气以梯度的方式从血管向外扩散;那些被移除的细胞含氧量更少，可能会缺氧。缺氧细胞自然产生某些蛋白质，使它们能够在这些更恶劣的条件下生存和运作。
Wei, McGinnis和Piecewicz在Kuo的实验室中发现了一种由缺氧诱导的蛋白质HIF-2alpha，激活了胰岛素受体底物2的表达。IRS2增强了细胞对胰岛素的反应能力。用包括aflibercept在内的多种VEGF抑制剂治疗正常和糖尿病实验室小鼠，会导致血管退缩并增加肝脏中缺氧细胞的数量。结果，HIF-2alpha水平增加，IRS2表达增加，动物能够更好地耐受血糖水平的增加。
研究人员发现，HIF-2alpha的缺失阻断了VEGF抑制剂的作用，而肝脏特异性诱导HIF-2alpha表达也显著改善了动物的糖耐量。
Kuo说:“要将这些小鼠研究转化为人类患者，还有很多工作要做，但探索VEGF抑制剂或可以稳定HIF-2alpha的药物，如脯氨酸羟化酶抑制剂，用于糖尿病治疗，可能与现有的治疗方法联合使用，以最大限度地减少毒性，这将是很有趣的。”
在Giaccia的实验室里，谷口专注于HIF-2alpha的生物学研究。他和他的同事们发现，阻断一种名为Phd3的蛋白质的表达，可以特异性地进入Kuo小组确定的途径，稳定HIF-2alpha蛋白，并延长其对IRS2表达的影响。缺少Phd3的实验室小鼠对胰岛素更敏感，表现出更好的葡萄糖耐量。
Phd3对HIF-2alpha作用的特异性很重要。因为它似乎没有调节肝脏中HIF家族中的其他蛋白质，所以有可能设计一种糖尿病治疗方法，通过阻断一种更广泛作用的蛋白质的产生来避免不必要的或危险的副作用。
Giaccia说:“靶向Phd3/HIF-2途径代表了一种治疗糖尿病的新治疗方法，毒性小。”“这些研究表明，Phd特异性抑制剂，特别是Phd3，应该更广泛地用于临床开发。”
