研究发现严重儿童癫痫背后的新基因
一项关于癫痫相关基因的大规模国际研究发现，在儿童时期导致一种毁灭性疾病的9个关键基因上，有25个新的突变。其中有两种基因以前从未与这种形式的癫痫相关，其中一种以前被认为与自闭症和一种罕见的神经系统疾病有关，目前已经开发出了一种有效的治疗方法。
这些发现为开发全基因组诊断筛查提供了一个新的方向新生儿确定谁有患癫痫的风险，并有可能为这种情况开发精确的治疗方法。该研究结果发表在2013年8月11日的在线期刊上自然。
这是由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)分别于2007年和2012年发起的一系列癫痫遗传学项目(EPGP和Epi4K)首次得出的结果，涉及三大洲的40多个机构。虽然加州大学旧金山分校和杜克大学是行政中心，但这些项目涉及一个由25个专业的近150名科学家组成的团队，希望在这种棘手的疾病上取得这种进展。
“我们目前所能做的有限癫痫患者完全是压倒性的，”Daniel Lowenstein医学博士说，他是UCSF的神经科学家和著名的癫痫专家，他和纽约大学的Ruben Kuzniecky医学博士一起监督癫痫表型组/基因组计划(EPGP)。“我们有超过三分之一的患者无法用任何药物治疗，所以找到特定药物的想法药物靶点而不是一种只洗澡的大脑，可能会引起正常问题的药物大脑功能非常吸引人。”
这个全球研究小组从最严重的癫痫性脑病(EE)开始研究，大约每2000名儿童中就有一人患有这种疾病，通常在他们一周岁之前。其中许多儿童还患有其他严重残疾，包括自闭症或认知功能障碍。癫痫是否会导致这些症状，或者相反，正在进行一项平行研究。
“我们知道这些孩子身上发生了一些独特的事情，但我们不知道那是什么，”埃利奥特·谢尔(Elliott Sherr)医学博士说，他是加州大学旧金山分校的医生兼科学家，Epi4K癫痫性脑病项目的首席研究员，并在EPGP中开发了这组患者。“在像囊性纤维化这样的常见疾病中，你可能会看到一个家庭中不止一个孩子受到影响。在这种情况下，整个家庭中有一个以上的人患有这种疾病是非常罕见的。”
这种疾病缺乏明确的遗传联系，这使他们提出这种疾病是由糖尿病引起的新创或者是某些基因的全新突变。他们开始验证这一假设。
寻找突变
研究小组确定了患有两种典型的EE的儿童——婴儿痉挛和lenox - gastaut综合征——没有其他家庭成员受到影响。他们排除了癫痫病因明确的儿童，如出生时中风，这是这类疾病的已知风险。在Epi4K正在分析的4000名患者的基因组中，有264名儿童符合这种描述。
杜克大学David Goldstein博士领导的Epi4K测序团队对这些儿童及其父母进行了基因扫描，并将其与数千名没有癫痫的相似遗传基因的人进行了比较。他们使用了一种称为外显子组测序的尖端新技术来关注外显子组——我们遗传密码的2%，代表活跃的蛋白质制造基因。这25000个基因被认为是使我们独特的密码，包括疾病突变。
基因分析显示，在这些儿童中有439个新的突变，其中181个儿童至少有一个突变。9个承载这些突变的基因出现在至少2个有情感表达的儿童身上，其中5个在之前较小的情感表达研究中出现过。研究人员发现，在其他四种情况中，有两种可能是巧合。但是两个以前从未与情感表达相关的新基因——科学上称为GABRB3和ALG13——都以不到400亿分之一的统计概率(p = 4.1x10-10)出现与情感表达巧合相关。
Sherr说，这些发现首次表明GABRB3是情感表达的单基因原因，并为该基因在任何形式的癫痫中的作用提供了迄今为止最有力的证据。了解GABRB3也与天使综合征有关，也提供了一种可能性，只有该基因突变的儿童可能受益于现有的天使综合征治疗。另一种新基因ALG13是将糖添加到蛋白质上的关键，这为思考糖尿病的原因和治疗提供了一种新方法癫痫。
谢尔说:“我们得出的结论是，很多孩子都有他们独有的基因变化。”“这些基因中的大多数与这些或其他癫痫有关——其他基因是以前从未见过的——但许多孩子都有这些确凿的证据之一。”
团队科学带来新进步
洛温斯坦说，对于一种如此罕见的疾病，如果没有这样规模的团队，这种科学准确度是永远不可能达到的，其中包括儿科神经学、分子遗传学、工程学、信息技术和公共卫生政策方面的专家。涉及的医疗中心的数量也使EPGP能够识别足够多的患者，以揭示数据中的真实模式。
他们在11个月内完成了这项工作，从他们构思项目到提交论文自然洛温斯坦说。他说，这在如此规模的临床研究项目中是闻所未闻的，如果有可能的话，一个实验室很容易就需要三年的时间。
因此，这是一个由临床和基础科学家组成的广泛团队收集的大规模数据如何能够唯一地确定疑难疾病的来源的完美例子。这一理念是UCSF正在努力推进的精准医学新领域的核心。
NIH国家神经疾病和中风研究所(NINDS)主任Story Landis博士说:“这些有希望的结果突出了支持大型国际研究团队的力量，这些团队致力于研究高度复杂的神经疾病背后的遗传学。”
洛温斯坦说:“对于这种疾病，目前还没有针对这种疾病的分子原因的药物，团队的努力和初步结果都是科学上的巨大进步。新的知识可以立即用于为婴儿创建一个扩展的诊断测试，看看他们是否有任何这些突变，并确定潜在的治疗方法。”然而，新的治疗方法还遥遥无期。
洛温斯坦说:“这是一个很好的开始，但还有很多工作要做。”“这项研究中最吸引人和最有希望的发现之一是，许多基因突变影响了参与相对有限数量的细胞通路的分子。这表明，针对有限的一组途径而不是每个患者的每个突变蛋白质进行靶向治疗可能已经足够了。”
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