2013年8月16日特征
呼吸和黄油:分解胆固醇在人体肺部表面活性剂中的作用
(bob游戏Medical Xpress) -肺表面活性剂是磷脂蛋白(表面活性脂蛋白复合物)，通过空气-水亲水/疏水界面降低肺泡表面张力。肺，或肺，表面活性剂在肺功能中起着重要的作用，包括最小化呼吸所需的能量，增加肺顺应性(肺扩张的能力)，防止肺不张(呼气末肺萎陷)，逆转气道萎陷，调节肺泡大小。然而，有一些疾病，如新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)、先天性表面活性物质缺乏和肺泡蛋白沉积症，需要替代肺表面活性剂。例如，在NRDS中，虽然替代肺表面活性剂显著降低了早产儿死亡率，但临床肺表面活性剂的成分差异很大，需要对每种类型的表面活性剂分子的功能有更深入的了解。最近，加州大学圣巴巴拉分校和明尼苏达大学明尼阿波利斯分校的科学家研究了脂-胆固醇纳米域复合物，证明了小的胆固醇组分可以降低表面活性剂界面粘度的数量级，同时保持可压缩性和坍缩性不变。研究人员得出结论，这些结果表明了临床控制表面活性剂扩散的可能性。
Joseph A. Zasadzinski教授讨论了他，Kyuhan Kim及其同事进行了研究bob游戏。“困扰我的问题之一是肺表面活性剂留在肺部深处，即使有强大的表面张力深肺表面张力低表面张力的梯度 - 特别是在期间呼气- Zasadzinski讲述了支气管中的表面紧张率更高bob游戏。“这会把表面活性剂拉向支气管。此外，他指出，如果表面活性剂膜是粘性的，这将导致表面活性剂开始流出肺部——粘度越低，流速越快。然而，如果薄膜是有弹性的，那么就会有一股力量阻止表面活性剂流出肺部，所以表面活性剂就不会损失太多。
Zasadzinski继续说:“对于一种临床表面活性剂来说，相反的情况是正确的。一个出生时没有表面活性剂的婴儿，”他解释说，“肺部有很高的表面张力，这使得肺部不可能在表面张力的作用下扩张。因此，良好的表面活性剂替代品必须迅速扩散到婴儿的整个肺部，以降低表面张力——尤其是在最小的肺泡中——因此似乎需要一种低粘度的材料。”
科学家们面临的另一个挑战是了解小摩尔胆固醇的影响。Zasadzinski说:“大多数表面活性剂的研究着眼于20 - 40 mol%的胆固醇，因为这在影响很大的细胞膜上更常见。”“然而，对于肺表面活性剂，我们知道如果我们放入超过15摩尔%，表面活性剂就失去了降低表面张力的能力。”事实上，他补充说，这一观点可以解释为什么由于事故或疾病导致血液和其他细胞碎片进入肺部会导致急性发作呼吸窘迫综合征即急性呼吸窘迫综合征(ARDS):细胞中的胆固醇会与肺表面活性物质混合，因此表面活性物质不再正常工作。“急性呼吸窘迫综合征大约有50%是致命的，”ARDS指出。“目前没有普遍接受的治疗方法，我们的理解也有限。”此外，目前大多数用于早产儿的临床表面活性剂都是从奶牛(Survanta)、猪(Curosurf)和小牛(Infasurf)肺中提取的动物提取物，它们是通过冲洗动物的肺以及各种细胞碎片和血液而获得的。用各种溶剂提取表面活性剂，然后在盐水中重新合成。
“在大约10年前之前，”Zasadzinski继续，“所有临床肺表面活性剂都仔细擦洗胆固醇。然后infasurf进来，留下了大约5％的重量，它的运作效果 - 如果不是更好 - 比其他。However, no one knew what a little cholesterol could do until we started measuring the mechanical properties of monolayers, and saw that a little cholesterol made a lot of difference in surface viscosity. This, in turn, tells us how fast surfactant will cover an interface – which is vital, since when the material is given to a newborn, the surfactant has to spread out and cover the entire surface area of the lung very quickly."
有趣的是，Zasadzinski解释说，医生发现含有胆固醇和粘度最低的Infasurf似乎比在拯救婴儿呼吸困难综合症中粘度最高的Survanta起作用更快。“三种表面活性剂的区别在10到30分钟后是最小的，一些医生认为Survanta从长远来看更好，但我们还不知道为什么。然而，现在我们知道了如何在不改变其他任何东西的情况下使用小摩尔胆固醇来控制粘度，我们可以开始做吸附、体积流量和其他因素的实验，看看胆固醇是如何影响生理特征的，这些生理特征对短期救援和长期生存很重要。”
Zasadzinski指出，关于胆固醇在人体肺部表面活性剂中的作用也存在争议。“我们的照片显示，少量的胆固醇可以把脂质分解成越来越小的碎片，而这些碎片看起来是稳定的——这就是细胞膜筏假说。”所谓的脂质筏是专门的膜微域，通过作为信号分子组装的组织中心，影响膜流动性和膜蛋白运输，调节神经传递和受体运输，对细胞过程进行划分。“研究人员对筏子在细胞膜上的用途有一个很好的想法，但对如何稳定不同成分的小区域还不清楚。我们的系统含有胆固醇，似乎能够在100纳米或更短的长度范围内产生非常小的成分变化，所以也许我们的系统可以告诉我们更多关于可能导致筏子形成的物理和化学信息。”
考虑到研究人员面临的复杂挑战，他们的关键见解来自一项看似简单的创新。Zasadzinski解释说:“我的同事Todd Squires和他的研究生——后来是我的博士后，Siyoung Choi——建造了一个非常灵敏的单层流变仪，它不仅可以测量我们发现的黏度，而且允许我们同时使用荧光显微镜观察正在发生的事情。”(流变仪测量液体、悬浮物或浆液在作用力作用下的流动方式。)“眼见为实!这一创新帮助我们形成了自己的想法和解释。”此外，研究人员将流变学(物质变形和流动的物理)与原子力显微镜相结合，最近又与x射线衍射相结合，开始将表面活性剂的流变学与单层形貌联系起来。
Zasadzinski在实验中指出，在98 wt%二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC，一种磷脂，是肺表面活性物质的主要成分)中，大约2%的胆固醇降低了超过100倍的粘度。“这就像拿一罐蜂蜜，加一匙水，让蜂蜜/水的混合物像水一样流动，”他打趣道。“我们也测量了这些单分子膜的最低表面张力，结果表明，胆固醇在达到~ 10mol %之前不会影响最低表面张力，胆固醇也不会改变表面面积和表面张力等温线。只有粘度发生了变化，而且变化很大。”
Zasadzinski补充说，他们不确定为什么除了单层流变学变化之外没有其他变化。“我们计划使用这种新材料来弄清楚是什么决定了单层的最小表面张力，这将帮助我们设计出更好的合成表面活性剂。不同批次的提取物在成分和功效上都不一样，所以要弄清楚什么应该放进一个好东西里表面活性剂非常重要。“
Zasadzinski说，他们的理论表明，一旦单层膜接近坍塌，粘度就会变得非常大。他解释说:“我们想知道，这种巨大的粘性是否决定了最小的表面张力。”“我们的流变仪不能测量如此高的粘度，所以我们需要建立一个新的可以。我们需要更强的磁铁，可能还需要一个更大的浮在水面上的圆盘。”
Zasadzinski提到了其他可能从他们的研究中受益的研究领域。“我们还在研究多发性硬化症(MS)中脂质组织的影响，在多发性硬化症中，髓鞘开始在神经轴突周围散开，导致神经电传导困难。”我们发现，髓鞘中的脂质随着多发性硬化症的发生改变，改变了脂质双层层之间的相互作用，这可能有助于解释髓鞘脱落的原因。在这个案例中，我们没有过多地使用流变学，”他总结道，“而是依赖于加州大学圣巴巴拉分校Jacob Israelachvili实验室的力测量，以及我在荧光显微镜上的工作来确定单层组织。”
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