研究发现了细胞死亡的关键蛋白，提供了通过迫使癌细胞进入程序性死亡途径来杀死癌细胞的方法

当细胞遭受过多的DNA损伤时，它们通常被迫经历程序性细胞死亡，或细胞凋亡。然而，癌细胞往往忽视这些信号，即使化疗药物破坏了它们的DNA，它们也会大量繁殖。

麻省理工学院研究人员的一项新发现可能提供了一种克服这种阻力的方法:该团队已经确定了一种与另一种被称为程序化的死亡途径有关的关键蛋白质坏死．模仿这种蛋白质作用的药物可以促进癌症细胞它们能抵抗细胞凋亡而变成坏死。

细胞凋亡是一个严格控制的过程，它以一种非常有序的方式分解和处理垂死的细胞，而坏死则是一个更混乱的过程，细胞膜破裂，其中的内容物溢出。

“人们过去真的认为坏死是细胞分裂，它不受程序控制，也不需要基因产物来实现它，”麻省理工学院研究中心的成员利昂娜·萨姆森说环境卫生科学以及科赫综合研究所癌症研究．“在过去的几年里，我们已经越来越清楚，这是一个需要蛋白质才能发生的活跃过程。”

在5月10日的杂志网络版上基因与发育Samson和同事报告称，一种名为ALKBH7的蛋白质在控制程序性坏死途径中起着关键作用。前Samson实验室博士后Dragony Fu是这篇论文的第一作者，博士后Jennifer Jordan也是作者之一。

意想不到的结果

ALKBH7属于一个蛋白质家族，大约十几年前首次在大肠杆菌中发现，是dna修复机制的一部分。在人体中，有9种不同的ALKBH蛋白，Samson的实验室已经研究了好几年。

大多数哺乳动物的ALKBH蛋白似乎参与DNA修复与最初的大肠杆菌相似。特别是，它们对DNA损伤有反应烷化剂．这些物质可以在污染物中找到，如燃料尾气和烟草烟雾，也被用于治疗癌症。

在这篇新论文中，生物学和生物工程教授Samson和她的同事们发现ALKBH7有一种意想不到的效果。当研究人员降低实验室培养的人类细胞中的ALKBH7水平时，这些细胞比具有正常ALKBH7水平的细胞更有可能在DNA损伤中存活下来。这表明ALKBH7实际上促进了细胞死亡．

“这是一个令人惊讶的发现，因为之前所有这些ALKBH蛋白都被证明能帮助细胞在受到损伤时存活，”Fu说，她现在是苏黎世大学的访问研究员。

经过进一步调查，研究人员发现，当健康细胞遭受烷基化剂的大量DNA损伤时，它们会进入程序性坏死途径。坏死，也可以由细菌或病毒感染引起，被认为有助于人体免疫系统检测威胁。

“当死亡细胞在坏死过程中释放它们的内容物时，它会向你的身体发出一个警告信号，即那里有病毒，并将巨噬细胞和其他免疫细胞招募到该区域，”傅说。

潜在的药物靶点

研究结果表明，当DNA受到严重损伤，细胞无法修复时，程序性坏死途径就会启动，以防止有重大遗传损伤的细胞发生潜在的癌变。

其他研究人员已经证明，某些类型的癌细胞的ALKBH7水平比正常细胞低得多。傅教授说，这表明癌细胞已经获得了逃避程序性坏死的能力，帮助它们存活。

坏死途径似乎是由一种叫做PARP的酶启动的，它在DNA损伤后变得过度活跃，并关闭细胞产生两种携带能量的分子，ATP和NAD。麻省理工学院的研究小组发现，ALKBH7通过破坏线粒体(为细胞产生能量的细胞结构)的功能，阻止ATP和NAD水平恢复正常。

没有这些关键的能量携带分子的充足供应，细胞就无法存活并发生坏死。在缺乏ALKBH7的细胞中，ATP和NAD水平反弹，细胞存活下来，背负着沉重的负担DNA损伤．

研究人员目前正在研究程序化坏死途径的分子细节，希望找到在癌症中激活它的方法细胞．

韦恩州立大学的化学教授Ashok Bhagwat说:“这篇论文中报道的观察结果开辟了一种可能性，即可以开发出新的治疗方法来治疗通过凋亡途径杀伤相对较强的肿瘤。”他不是研究团队的成员。

这篇论文的标题是“人类ALKBH7是烷基化和氧化诱导的程序性坏死所必需的。”

本文转载自麻省理工学院新闻(web.mit.edu/newsoffice/)，这是一个很受欢迎的网站，涵盖有关麻省理工学院研究、创新和教学的新闻。