改造药物发现:有前途的药物目标肌萎缩性侧索硬化症

使用一种新的基于干细胞的药物筛选技术改造的潜力和极大的降低成本的方式开发新药品,哈佛干细胞研究所(HSCI)研究人员发现一种化合物更有效保护神经元死于肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS) -卢伽雷氏症比两种药物在人体临床试验失败的数亿美元投资于他们。

新的干细胞筛选技术由李·鲁宾HSCI执行委员会的成员和一个教授在哈佛大学干细胞与再生生物学,成功预测,两种药物,最终失败的第三和最后阶段的人体试验,事实上,失败。

“这是一个深,黑暗的秘密的药物发现很少有药物对人类进行了测试病变细胞被测试在一个活的人,”鲁宾说,在转化医学HSCI的项目负责人。

“我们认为我们可以用很感兴趣干细胞纠正这种情况。”

鲁宾的模型是建立在早期开发的概念验证HSCI主要教员Kevin Eggan谁证明可以neuron-based疾病进入一个培养皿中使用干细胞携带患者的基因疾病。

在《华尔街日报》今天发表的一篇论文细胞干细胞,鲁宾展示出他和他的同事应用干细胞的新方法药物发现肌萎缩性侧索硬化症。这种疾病与进步运动神经元的死亡有关,大脑和肌肉之间传递信息。细胞死亡,ALS患者经历疲软四肢瘫痪和快速紧随其后呼吸衰竭。这种疾病通常罢工在以后的生活中。百分之十的病例是遗传,但对于大多数患者没有被触发。

鲁宾的实验室开始,首先研究小鼠的疾病,越来越多的数十亿的运动神经元从小鼠胚胎干细胞,正常和一半的基因突变导致肌萎缩性侧索硬化症。

调查人员缺乏营养的细胞,然后筛选五千年药物如分子找到任何保留运动神经元的活着。

几支安打,但分子最好的长期正常的生活和ALS运动神经元kenpaullone,之前所知的阻断酶(GSK-3)开关打开和关闭几个细胞过程,包括细胞生长和死亡。“令人震惊的是,这个分子保持细胞存活比标准的培养基,每个人都保持运动神经元,”鲁宾说。

Kenpaullone被证明是有效的在几个后续实验,把鼠标运动神经元在某些情况下死亡。神经元存活率增加分子的存在是否细胞程序死亡或放置在有毒的环境。

进一步调查后,鲁宾的实验室发现kenpaullone的力量来自它也抑制HGK——一种酶的能力,引发连锁反应,导致运动神经元死亡。这种酶不是以前被认为是重要的在运动神经元或与ALS,标志着一种新药的发现疾病的目标。

“我认为干细胞屏幕会发现以前从未被发现的新化合物通过其他方法,”鲁宾说。”我兴奋地认为,有一天其中一个可能是足够好去诊所。”

发现如果kenpaullone作品在人类细胞病变,鲁宾的实验室暴露病人运动神经元和运动神经元从人类胚胎干细胞的分子,以及两种药物在老鼠身上做的不错,但没有在ALS的III期临床试验。再次kenpaullone神经元生存的速度增加,而一种药物看到小响应,和其他药物未能保持细胞存活。

鲁宾表示,之前kenpaullone可以作为一种药物,它需要大量分子改造目标细胞,使其能更好地进入脊髓所以它可以访问运动神经元。

“这是一种证据原则的do-ability整件事,”他说。“我认为这是可以使用这种方法来发现新的药物靶点和对化合物在真正的人类疾病细胞之前他们在诊所。”

同时,鲁宾的下一步将继续寻找更好的药物类化合物可以抑制HGK从而提高运动神经元生存。他认为,这项研究的新信息将是有用的学术界和制药行业。

“这些探索性屏幕很难基金,所以HSCI”的一部分——提供了一些资金——“绝对必要的,”鲁宾说。