研究人员创建下一代阿尔茨海默病模型
一项发表在《柳叶刀》杂志上的研究表明，一种新的基因工程实验室老鼠具有与阿尔茨海默病相关的一系列大脑变化，支持了大脑中一种叫做β -淀粉样蛋白的分子增加导致该疾病的观点神经科学杂志》上．这项研究得到了美国国立卫生研究院的支持。
“我们认为,老鼠会是优秀、严谨的预科吗临床模型测试实验阿尔茨海默特伦斯·敦博士说，他是该研究的资深作者，也是美国癌症研究中心的教授生理学与洛杉矶南加州大学凯克医学院Zilkha神经遗传学研究所的生物物理学。
阿尔茨海默症是一种与年龄有关的大脑疾病，它会逐渐破坏一个人的记忆、思维，甚至是执行最简单任务的能力。这种疾病至少影响510万美国人，是美国最常见的痴呆症形式。阿尔茨海默症大脑的病理特征包括形成淀粉样斑块的β -淀粉样蛋白水平异常;Tau蛋白在神经元内部聚集并形成神经纤维缠结;和神经元损失。此外，通常支持、保护或滋养神经细胞的神经胶质细胞在阿尔茨海默症中过度激活。
点状β-淀粉样蛋白分子来源于一种叫做淀粉样前体蛋白(APP)的更大的蛋白质。一种假说认为，β -淀粉样蛋白的增加会导致大脑退化。对家族型阿尔茨海默氏症的遗传研究支持了这一假设，将该病与APP的突变和早老蛋白1(一种被认为与β -淀粉样蛋白的产生有关的蛋白质)联系起来。
研究人员经常用啮齿动物来研究疾病。然而，之前对具有APP和早衰蛋白1突变的转基因小鼠和大鼠的研究只部分重现了阿尔茨海默症引起的问题。这些动物有记忆问题和许多斑块，但没有其他特征，特别是神经纤维缠结和神经元丢失。
为了解决这个问题，唐恩博士和他的同事们决定对一种特定种类的老鼠进行研究。
“我们关注费舍尔344大鼠，因为它们的大脑发展出了许多与人类年龄相关的特征，”敦博士说。他在加州大学洛杉矶分校(University of California, Los Angeles)的西达斯-西奈医学中心(ceddars - sinai Medical Center)和大卫·格芬医学院(David Geffen School of Medicine)担任生物医学科学教授期间进行了这项研究。
这些老鼠被改造成具有突变的APP和早老蛋白1基因，这两种基因在罕见的早发型阿尔茨海默症中起着作用。行为研究表明，老鼠随着年龄的增长出现了记忆和学习问题。正如预测的那样，β -淀粉样蛋白在大鼠大脑中的存在随着年龄的增长而增加。然而，与之前的啮齿动物研究不同的是，这些大鼠也出现了神经纤维缠结。
“这种新的大鼠模型更紧密地代表了大脑的变化发生在阿尔茨海默氏症患者身上的，包括tau病理和广泛的神经元细胞死亡，”NIH国家神经疾病和中风研究所的项目主任Roderick Corriveau博士说。“该模型将有助于推进我们对阿尔茨海默病发病和发展的各种疾病途径的理解，并帮助我们测试有希望的干预措施。”
研究人员进行了各种各样的实验，证实在最受阿尔茨海默症影响的大脑区域，如海马体和扣带皮层，存在神经纤维缠结，这些区域与学习和记忆有关。进一步的实验表明，这些区域大约30%的神经元随着年龄的增长而死亡，这是在阿尔茨海默氏症啮齿类动物模型中看到的最大数量的细胞死亡，一些神经胶质细胞获得的形状让人联想到在患者中发现的激活的神经胶质。
“我们的研究结果表明，β -淀粉样蛋白可以以一种明确而渐进的方式驱动阿尔茨海默症，”唐博士说。
神经胶质细胞的激活发生在淀粉样斑块形成之前，这表明汤博士和他的同事发现了一个早期的退行性事件和新的治疗靶点，而研究其他啮齿类动物模型的科学家可能忽略了这一点。
这些发现支持了2012年5月由美国国家卫生研究院支持的阿兹海默病研究峰会2012:治疗和预防之路确定的主要研究目标，这是阿兹海默病研究人员和倡导者的国际聚会。改进的动物模型被认为是促进了解这种复杂疾病的关键。
“要从这项令人兴奋的新工作中充分受益，迫切需要与致力于寻找延缓、预防或治疗阿尔茨海默病方法的研究人员分享动物模型”，国家衰老研究所的尼尔·巴克霍尔茨博士说，他领导着NIH的阿尔茨海默病研究工作。“因此，汤博士和他的同事们正在努力使他们的新老鼠模型更容易为研究团体所用。”
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