研究发现分子“签名”迅速增加食道癌的风险

在过去的30年,癌症患者的数量产生食道和胃交界处附近增加了大约600%在美国。第一个广泛的DNA探针的食管腺癌(eac)显示,许多有着独特的遗传编码的差错的信件,并发现了超过20个突变基因以前从未与疾病有关。

丹纳-法伯癌症研究中心的科学家领导的研究,广泛的研究所和其他研究中心,可以提供线索,为什么EAC利率因此大幅上升。被释放的结果,作为一种先进的在线出版自然遗传学指向一个数组异常基因和蛋白质可能是超一流的EAC细胞生长,因此作为新疗法的目标,根据该研究的作者。

“食管腺癌,特别是那些在出现胃食管的结40年前,极为少见,现在占美国每年大约有15000新发病例,”亚当·巴斯说,dana - farber Broad研究所,谁与斯坦利·迦得论文的文章的第二作者,博士,Broad研究所和马萨诸塞州总医院。“不幸的是,这也是一个普遍的疾病预后不良诊断:五年之后,只有15%的病人仍然活着。贝斯补充说,尽管EAC发病率的增加,出现了一些新的治疗方法。“我们的研究的目的是确定内异常基因组EAC细胞发展基金会为了更好地理解这些肿瘤,诊断之前,和发展更好的治疗方法,”巴斯解释道。

EAC被认为是慢性胃食管反流,发送胃酸潺潺进入食道。这产生一个条件称为巴雷特食管,细胞在低端的食道变化类似于细胞肠。巴雷特食管的患者经常继续开发东盟。

研究人员不知道为什么EAC率增加,但他们推测,这可能是由于肥胖,尤其是男人:较重的腹部给胃增加压力,导致酸进入食道。

在新的研究中,研究人员“排序”特定的DNA片段在细胞从149年东盟组织样本,阅读的单个字母遗传密码在这些地区。他们关注的百分之一的基因组的编码细胞蛋白质。他们还整个基因组测序-所有细胞核内的DNA的细胞从EAC样品15个。在这项研究之前,最大的EAC测序研究只涉及12个肿瘤样本。

“我们发现了一个模式的DNA变化,没有见过任何其他癌症类型,”盖茨说。模式涉及一种微妙的交换的四种碱基”形式的阶梯DNA双螺旋结构,通常指定的字母C, T, G, a。研究人员发现,在许多地方,一个nucleobase nucleobase之后就是另一个,第二个“a”取代了“C”,这一过程称为颠换。

“我们发现这种类型的颠换整个EAC细胞的基因组,我们分析了,”巴斯说。“总的来说,约有三分之一的所有我们发现在这些突变细胞参与这种类型的颠换。在某些肿瘤样本,这些颠换占将近一半的突变,”盖茨说。

虽然a到c变化不是一般观察到癌症,有证据表明,氧化损伤会产生这些变化。(氧化损伤时细胞不能中和有害产品与其他分子氧的反应。)“胃返流可以生产这种类型的损坏,这表明回流可能突变这一模式的基础,”巴斯说。

除了突变AA成为交流的“签名”,研究小组发现经常26个基因突变的肿瘤样本。

五个“经典的癌症基因”曾被卷入EAC,巴斯说,其他人参与多种细胞过程。

基因中未与EAC ELMO1 DOCK2,可以打开一个基因称为RAC1突变,从而导致肿瘤细胞侵入周围组织。“发现突变ELMO1 DOCK2在许多这些肿瘤可能表明这种入侵过程在EAC尤为活跃,促进转移,”巴斯相关。“我们知道EAC肿瘤倾向于传播比许多其他癌症在早期阶段,这可能有助于解释为什么对EAC病人存活率往往很低。”

RAC1通路——基因控制的网络RAC1活动——被制药发展的追求。ELMO1和DOCK2突变的发现在EAC样本可能刺激测试针对这个途径的新代理在EAC,巴斯说。

“识别出这些肿瘤中的突变基因将有助于我们理解疾病的潜在生物学,”巴斯说。”也提出了我们的已知基因异常,总有一天可以用来诊断疾病在早期阶段,分类EAC细胞内特定肿瘤的突变,并最终开发治疗适应这些突变。”