癌症疫苗自我破坏、通道注射部位的免疫攻击
癌症疫苗,试图刺激免疫系统攻击失败,因为杀手T细胞针对肿瘤而不是更诱人的目标,找到接种部位的德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们报告自然医学。
一个共同的物质用在许多癌症疫苗来提高免疫攻击背叛的原因通过促进T的累积细胞疫苗接种部位,然后召唤更多的T细胞,以帮助潜在威胁。
“疫苗刺激T细胞的生产准备攻击目标癌症,还有很多T细胞疫苗接种后在血液中。我们发现只有少数的肿瘤,而更多的是停留在或双接种网站,“博士,资深作者威廉Overwijk说安德森医学肿瘤学的黑色素瘤。
结果:基本上毫发无伤地肿瘤而过度刺激免疫反应会引起注射部位的病变。研究小组发现,这种失败的主要罪魁祸首是不完全弗氏辅助(IFA)矿物油在很多疫苗的佐剂包括斯托克城免疫反应。
“IFA棍子在疫苗接种网站长达三个月,随着对肿瘤抗原设计引发免疫力,”Overwijk说。“T细胞保持攻击和分泌趋化因子要求增援。但这是一个无法终止目标;T细胞不能杀死矿物油。”
最终,T细胞死亡。“疫苗接种网站越来越像一个病毒感染,大量的受损组织和抗原,“Overwijk说。
从IFA切换到盐水佐剂反转效应
“切换到saline-based佐剂在黑色素瘤疫苗逆转小鼠T细胞的效果,“Overwijk说,“T细胞聚集在肿瘤的主要积累,萎缩,以最小的T细胞疫苗接种部位的活动。”
多肽抗原可用于几乎所有类型的癌症,Overwijk说。生理盐水的佐剂可以改变癌症疫苗的表现不佳。
概念的临床试验预计将在今年晚些时候开放由克雷格Singluff Jr .,医学博士手术教授弗吉尼亚大学医学院和帕特里克·胡,医学博士主席MD安德森医学肿瘤学的黑色素瘤。
Overwijk及其同事指出,98年美国联邦政府批准的疫苗的临床试验各种各样的癌症几乎都失败了,而另一个37试验是开放的,招收患者。美国食品和药物管理局已批准只有一个治疗性疫苗,治疗前列腺癌的,所有这些试验。
“我们集团和许多其他研究人员多年来一直在试图提高癌症疫苗的性能,都无济于事,“Overwijk说。“人们一直努力,因为这些诱人的血液中的T细胞水平。但我们的数据表明,IFA-based疫苗的本质可能会使他们几乎不可能工作得很好。”
在过去的实验和临床试验,肿瘤很少检查T细胞渗透的证据。的人,他们通常是不实用的,没有迹象表明它需要完成的。”,但一些研究者分析人类肿瘤的T细胞浸润和主要发现我们发现在我们的老鼠实验,”他说。
老鼠研究揭示出疫苗的自我破坏
研究团队的命运melanoma-specific cd8 + T细胞疫苗接种后没有IFA gp100肽。
两种疫苗所需的血液中的T细胞水平上升,但随着IFA, T细胞降至近三周后检测不到,没有反弹甚至工程virus-based助推器。vaccine-lacking IFA产生类似的峰值的T细胞,随着时间的推移持续的反应。
研究小组荧光标记T细胞在小鼠模型,知道他们哪里去了。
- 老鼠没有IFA中T细胞的大部分照亮肿瘤疫苗接种部位以最小的存在。
- 建立T细胞在小鼠注射部位收到IFA-based疫苗,微型显示肿瘤。
另一组的实验显示,T细胞抗原/ IFA-driven被迫自杀,由多种细胞在接种部位suicide-inducing蛋白质。
减少疫苗注射部位的仓库
Overwijk和他的同事们推断,可能答案的问题是减少的大小和持久性疫苗注射部位“仓库”。
他们测试疫苗基于生理盐水代替IFA,发现抗原清除更快但没有火花所需的T细胞反应。结合三刺激分子(covax)添加到盐水/肽疫苗,产生一个强大的T细胞反应。IFA /肽疫苗产生强大的T细胞反应也更高峰后T细胞自杀。
比较生理盐水/肽/ covax与IFA /肽/ covax显示盐水版本导致T细胞肿瘤和摧毁,而IFA版本集中T细胞疫苗接种部位,造成正常组织和诱导趋化因子,受损和死亡T细胞。
“IFA-based接种网站本质上战胜肿瘤网站T细胞识别和积累,趋化因子生产和组织损伤,”Overwijk说。“这是一个工程缺陷在这些疫苗,直到现在我们没有欣赏。幸运的是,我们的结果也直接指导我们如何设计新的、更强大的疫苗配方治疗癌症患者。”
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