研究小组发现使免疫细胞更好地对抗疾病的分子开关
由拉霍亚过敏与免疫研究所领导的一个研究小组发现了一种机制，使CD4辅助T细胞能够承担杀伤T细胞的更积极的作用，对病毒、癌性肿瘤和其他受损或感染细胞进行免疫攻击。这一发现是与日本理研研究所(RIKEN Institute)的研究人员合作得出的，可以利用这种机制来激发大量杀伤T细胞对抗感染或受损细胞，从而开发出更有效的治疗艾滋病、癌症和许多其他疾病的药物。
CD4辅助性T细胞前者通常在感染期间协助免疫系统的其他细胞，后者直接攻击并消灭感染细胞，这是人体最重要的两种细胞免疫细胞预防疾病。早期的研究表明辅助性T细胞可以变成杀伤细胞在某些情况下。然而，到目前为止，允许这种情况发生的具体作用机制尚不清楚。
“我们已经确定了分子开关这使得CD4 T细胞能够覆盖它们作为辅助细胞的编程，并转化为细胞溶解(杀手)细胞，”拉霍亚研究所的科学家和研究联合负责人Hilde Cheroutre博士说。“我们的团队还表明，这些转化的辅助性T细胞代表了一种独立的、独特的细胞群。它们不是先前认为的TH-1辅助细胞的子集。”
Jay a . Berzofsky，医学博士，国家癌症研究所癌症研究中心疫苗部门的负责人，称这一发现是“一个重大进步”，提供了对细胞谱系和基本机制的新理解。贝佐夫斯基博士是在20世纪80年代首次证明辅助细胞可以转化为杀伤细胞的研究人员之一。他说:“了解这些细胞是如何产生的，以及是什么原因导致它们从辅助性T细胞转变为溶细胞性T细胞，是学习如何在疾病中操纵它们的重要一步。”他指出，这可能会导致新的方法，“要么在自身免疫性疾病中关闭这些细胞，要么在传染性疾病中打开它们。”
他补充说，这一发现对癌症也有重要意义。他说:“我们需要所有我们能得到的细胞溶解机制来尝试摧毁癌症。”“如果我们能学会打开它们，我认为有理由相信这些溶细胞T细胞可以在控制癌症方面发挥重要作用。”
研究结果发表在今天的自然免疫学在一篇题为“成熟CD4辅助性T细胞的转录重编程产生不同的MHC ii类限制性细胞毒性T淋巴细胞”的论文中。Cheroutre博士与RIKEN研究中心的Ichiro Taniuchi博士是该研究的共同高级作者过敏在日本神奈川横滨和免疫学。该论文的第一作者是:拉霍亚研究所的Mohammad Mushtaq Husain博士;丹尼尔·穆西达(Daniel Mucida)博士，前拉霍亚研究所(La Jolla Institute)研究员，现就职于洛克菲勒大学(Rockefeller University);Femke van Wijk博士，曾就职于拉霍亚研究所，现就职于荷兰乌得勒支大学医学中心，Sawako Muroi就职于日本理研研究所。
拉霍亚研究所主席兼首席科学官Mitchell Kronenberg博士说，这项研究反映了拉霍亚研究所和日本理研所之间非常成功的合作，他们多年来在许多项目上共同努力。
在这项研究中，研究人员发现一种特定的转录因子，即细胞核中控制细胞活性的分子，持续抑制辅助T细胞中的杀伤T细胞谱系。通过小鼠实验，研究小组发现，关闭这种转录因子(ThPOK)可以使身体外周区域的辅助细胞，如血液、脾脏和肠道，覆盖它们原来的编程，成为杀手T细胞。Cheroutre博士说:“虽然我们的工作主要集中在肠道，但我们发现身体所有组织中的辅助T细胞都有潜力成为杀手细胞，以应对IL-15等细胞因子对病毒、肿瘤或其他抗原的识别。”
加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院病理与实验室医学系主任乔纳森·布劳恩博士称赞这项研究为以更积极的方式使用T辅助细胞奠定了基础。“辅助性T细胞主要被理解为它们在调节其他免疫细胞中的作用，”他说。“这项工作揭示了它们本身是如何被触发成为免疫反应中的行动细胞的。这为如何在疾病治疗中操纵它们开辟了新的可能性。”
切拉特博士说，cd4辅助T细胞向杀伤细胞的转化已经在人体内自然发生。“我们的发现可以帮助解释一些迄今为止我们还没有真正理解的现象，比如为什么有些人长期感染艾滋病毒却没有发展成艾滋病。”在这些情况下，Cheroutre博士确信CD4辅助性T细胞一定是在CD8 T细胞耗尽后接管了杀伤细胞的作用。“这就像辅助细胞可以作为增援来控制病毒如果我们能开发出人工触发这一过程的方法，我们可能会极大地帮助艾滋病毒和其他慢性感染患者。”
切拉特博士说，虽然科学家们希望在感染的情况下激发更多的病毒特异性杀伤细胞，但在炎症引发的自身免疫性疾病中，如类风湿性关节炎或多发性硬化症，情况却恰恰相反。她说:“CD4 T细胞是炎症性疾病中的坏狼，因为它们经常引发更多的促炎细胞，从而恶化这些疾病。”“有了这些知识，我们可能能够通过诱导CD4杀伤细胞成为调节细胞来防止这种情况，这是它们的另一个潜在功能。在调节模式下，CD4 T细胞抑制免疫系统。这种抑制可以减少炎症细胞，这就是我们想在自身免疫性疾病中做的事情。”
然而，在癌症中，CD4 T细胞的调节功能变得有问题，因为它们抑制杀伤T细胞破坏癌细胞。切罗特博士说，这是因为它们的内置机制可以防止T细胞攻击人体自身的细胞。她解释说:“癌细胞是由我们自己的细胞发育而来，看起来与健康细胞只有一点点不同。”“杀伤T细胞可以感知到它们的不同，并决定消灭它们。然而，CD4调节性T细胞经常抑制杀伤T细胞并阻止它们破坏癌细胞。这通常是癌细胞逃脱免疫系统消灭坏细胞的正常行动的原因。”
切罗特博士说，她相信，利用新发现的机制，有可能将CD4调节性T细胞转变为杀手细胞，从而帮助而不是阻止免疫系统对癌细胞的攻击。
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