研究人员使用超级计算机模拟来理解一些致癌物质逃避清除

一个人不需要走很远去寻找一个多环芳烃(PAH)。这些致癌物质前体通过吸入汽车尾气在早上上班期间,存在于香烟的阻力,并烧一顿饭的一部分。

一旦被吞食或吸入,这些大,笨重multi-ringed分子转化为活性致癌物质能与DNA结合,有时弯曲的双螺旋结构的正常形状,形成区域的损伤称为病变。受损的DNA可以创建中的错误遗传密码在复制,这可能会导致起始突变。

的职责是核切除修复(尼珥)系统修复多环芳烃病变通过删除造成的损害DNA片段的病变必然和修补结果差距。但有些病变尤其是耐药修理机器,使他们更容易引起突变比病变,及时修理。

纽约大学一个研究小组(纽约)获得了新的认识某些PAH-derived病变逃避的能力DNA修复机械。他们发现,一些病变稳定DNA损伤,很难通过一定的修复蛋白质标记的损伤修复。他们的研究在今年早些时候发表于《生物化学杂志2012年2月刊上。最近关于尼珥的文章从同一组出现在DNA损伤核酸的研究在7月和8月。

“一些病变导致局部稳定DNA,但实际上有病变稳定DNA,这样两条线分开以极大的困难,“Suse Broyde说,纽约大学生物学教授。“有时候他们甚至比未损坏的DNA更稳定。”

的稳定性DNA双螺旋结构是一个关键的功能,确定DNA标记为修复首先通过一种叫做XPC的蛋白质。蛋白质巡逻基因组寻找弱化区域。当它发现一个,链之间的结构称为beta-hairpin,标志着尼珥的DNA。但如果病变使DNA更稳定,链变得更加难以分离和修复的β-发夹不能信号。

分子如何尽可能大的和破坏性的PAH稳定DNA呢?

“如果你还记得化学,各种分子与其他分子的相互作用通过所谓的范德华相互作用,”Nicholas Geacintov说,纽约大学化学教授。“DNA致癌物质绑定到它也有同样的相互作用,”他说,指的是插入PAH-derived病变,或楔形,DNA碱基对之间。

范德华力的作用,Broyde称之为“堆积相互作用”这些系统,是通过一系列的计算机模拟,分析,解释和可视化(由Yuqin Cai),博士后Broyde高级研究科学家的实验室。“计算机模拟显示结构,精力充沛,包含PAH-derived DNA损伤的动态属性,“Broyde说,专门从事提供机械的理解复杂的生物过程使用分子动力学模拟和其他一线计算方法。

“你可以制作电影的动态轨迹,让你看到整个系统的实际流动,“Broyde说。“你可以动态地观察DNA弯曲和骨干移动和致癌物质进出。它不是刚性你可以看到它的活力。”

Broyde和她的团队的模拟显示,六种不同的病变检查(与两个不同的几何配置三种化学物质),指那些由[a, l]芘,肿瘤发生的多环芳烃调查,是最耐修复。的奥运五环结构致癌物提供充足的叠加机遇,稳定了DNA比四和三环结构的其他检查的多环芳烃。

了解病变是最耐修复可以发挥重要作用在预防医学,Broyde说,作为个体窝藏他们可以建议避免进一步的接触,尤其是在吸烟者的情况。

原子水平的可视化Broyde的实验室模拟解释数据聚集在Geacintov进行的实验室实验,包括受损DNA的合成,其稳定性的度量标准和调查的相对尼珥易感性lesion-containing DNA在人类细胞。

“没有实验他们不会有什么没有建模模型,这将是非常困难的对于我们了解我们测量、“Geacintov说。

一些最重要的结果来自DNA融化实验,具体的双链DNA序列的合成与一个已知的病变,然后加热,直到链分开。更稳定的DNA,它融化的温度就越高。最稳定的损伤几乎融化10度高于DNA没有病变的熔化温度;这种病变是最修护实验,根据分子模拟也最稳定。

计算原始数据(结构作为时间的函数)的坐标分析和可视化,Broyde实验室用长角牛,Lonestar和管理员在得克萨斯高级计算中心高性能计算资源以及其他系统在极端的科学和工程发现环境(XSEDE)。

发现稳定属性,允许一些病变逃避尼珥和启动癌症可能有助于开发更好的化疗药物对抗疾病,根据Broyde Geacintov。

例如,广泛使用的化疗药物顺铂,攻击癌细胞的DNA,打断了不受监管的复制。然而,细胞自身的尼珥机械可以对抗药物通过删除它和修复基因组,就像在健康的非癌细胞。

“药物设计的一个方向是找到药品仍抑制复制,但不太容易尼珥,“Broyde说。“理解尼珥的机制将是宝贵的在设计下一代的化疗药物。这些会更有效,如果他们更耐尼珥。”