科学家阻断了在卢伽雷氏病中起关键作用的有毒蛋白质
2012年10月28日消息——格莱斯顿研究所和斯坦福大学医学院的科学家们发现了如何修改基因来阻止神经细胞中一种蛋白质的毒性积聚。这些发现指出了一种治疗各种神经退行性疾病的潜在新策略，包括肌萎缩性侧索硬化症(ALS，或卢伽雷氏病)——一种无法治愈的致命疾病。
格莱斯顿大学和斯坦福大学的科学家开始各自独立进行实验，后来才意识到联合起来可以加强他们的研究结果。他们的发现——涉及神经科学家和遗传学家的工作——强调了在处理复杂问题时合作和跨学科研究的重要性神经退行性疾病比如渐冻症。
ALS通常发生在40到75岁之间，破坏身体的运动神经元神经细胞控制肌肉运动。这会导致肌肉无力、吞咽和呼吸困难、瘫痪，最终导致死亡——通常在确诊后三到五年就会死亡。在任何时候，都有多达3万名美国人患有肌萎缩性侧索硬化症——这种疾病折磨着物理学家斯蒂芬·霍金，导致棒球传奇人物卢·格里克死亡。
今天在网上发表的一篇论文中自然遗传学，斯坦福大学副教授Aaron D. Gitler博士和格莱斯顿高级研究员Robert V. Farese, Jr.医学博士和Steve Finkbeiner医学博士的实验室研究人员描述了如何关闭一种名为Dbr1的基因酵母细胞在从大鼠身上获得的神经元中可以保护两种细胞类型免受tdp -43的毒性作用，tdp -43是一种在ALS中起关键作用的蛋白质。
“产生TDP-43的基因突变会导致这种蛋白质在细胞中积聚，”法尔斯博士说。他还是加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)的教授，格莱斯顿大学隶属于该大学。“随着时间的推移，TDP-43在体内积累运动神经元可以达到毒性水平并与rna结合，rna是一种在基因和蛋白质之间起中介作用的遗传物质。一种理论认为，这种结合干扰了rna的正常功能，损害了细胞的整体健康。最终，神经元退化并死亡，导致ALS症状的快速发展。”
人们已经知道TDP-43会导致ALS。但直接使这种蛋白质失效并不是一种选择，因为TDP-43对细胞生存至关重要。然而，过多的咖啡因是有毒的。因此，格莱斯顿和斯坦福大学的研究人员不得不寻找其他可以被劫持的基因来降低这些毒性水平。其中一种基因Dbr1制造一种酶，这种酶通常可以分解rna。研究小组发现，如果他们降低Dbr1的水平，rna就不能被分解。这些未处理的rna可以作为“诱饵”与TDP-43结合，将其安全储存起来，并可能使维持健康神经元的rna继续正常工作。
在实验室实验中，法尔斯博士和格莱斯顿博士后马修·希金斯博士首次证明酵母是研究渐冻症的绝佳模型。酵母中的许多rna处理基因与人类中的相似，包括Dbr1。与此同时，吉特勒博士的实验室发现Dbr1在酵母模型中抑制了TDP-43的毒性。因此，法尔斯和吉特勒实验室将这些发现与Finkbeiner博士实验室分析的大鼠神经元进行了比较。
“尽管酵母和老鼠经过了数百万年的进化，但我们在两个模型中都发现了相同的结果，”该研究的主要作者之一希金斯博士说。“我们的综合分析显示，剩余的rna充当了诱骗TDP-43结合它们的诱饵，而不是对细胞生存至关重要的rna。细胞仍然健康。”
这些发现虽然是初步的，但可能具有深远的影响，因为它们可能也与ALS以外的其他疾病有关。例如，在额颞叶痴呆(FTD)中也观察到TDP-43毒性，这是一种导致进行性记忆丧失的早发性痴呆。然而，在利用Dbr1治疗患者之前，仍然存在问题。
“我们还不知道在活体中关闭Dbr1基因会如何影响生物体的整体健康，”这篇论文的资深作者之一吉特勒博士说。“我们的下一步是将这些研究从酵母和细胞培养扩展到活的动物模型。然后我们可以开始识别可能抑制Dbr1的小分子。”
Finkbeiner博士也是加州大学旧金山分校的教授，他补充说:“我们对我们共同努力的结果在未来对ALS患者可能意味着什么持乐观态度。”“肌萎缩性侧索硬化症患者活了太久，死得太久，没有康复的希望。我们相信，这些发现可能是改变这一现状的一步。”
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