科学家们识别潜在的目标治疗快感缺乏,抑郁症的主要症状

斯坦福大学医学院的科学家们已经揭示了一种新的分子机制负责最重要的症状抑郁症:快感缺乏,体验快乐的能力的丧失。虽然他们的研究是在老鼠身上进行,但大脑电路参与这个新阐明途径在很大程度上是相同的啮齿动物和人类之间,增加的概率结果指向抑郁和其他疾病的新疗法。

此外,意见领袖称赞该研究的创新方法,说这可能会提供一个更健全的方法来测试新的抗抑郁药物比药物开发者现在经常使用的方法。

而多达六分之一的美国人可能会遭受重度抑郁症一生中,当前药物不足或最终停止工作多达50%的人来说,他们的规定。

“这可能是因为所有当前治疗抑郁症的工作通过相同的机制,”Robert Malenka说,医学博士,博士,南希的朋友在精神病学和普利兹克教授行为科学。“他们增加一个或另一个两个小分子,一些神经细胞在大脑中用于信号。得到更好的治疗,有一个伟大的需要了解更详细的大脑生物学是抑郁的症状。”The study's first author is Byung Kook Lim, PhD, a postdoctoral scholar in Malenka's laboratory.

Malenka新研究的资深作者,发表在7月12日自然,揭示了小说药物的目标通过展示一种激素会影响食欲关闭大脑体验快乐的能力当一个动物是强调。这种激素,肾上腺皮质,信号一个古老而几乎普遍装置在大脑深处,称为奖励电路,已进化到引导动物资源、行为和环境,如食物、性和温暖,提高他们的生存前景。

“这是第一个研究表明我们应该看看肾上腺皮质在抑郁症症状的作用,”Eric是个说,医学博士,博士,教授、神经科学和弗里德曼大脑研究所主任在纽约西奈山医学院。是个没有参与这项研究,但熟悉其内容。

抑郁症的具体原因不清楚。没有实验室测试抑郁症——诊断是主要基于病人的报告的昏睡,失望,绝望和扰动的食欲和睡眠——但一个核心症状是快感缺乏,也称为蓝调。

在寻找新的化合物对抗抑郁,然而,药物开发人员通常使用测试鼠标行为可能并不能真正反映这个关键特性的抑郁,也限制了寻找有效药物。“不是所有的动物模型都是平等的,”Malenka说。

在这项研究中,Malenka和他的同事而不是测试鼠标体验快乐的能力。在另一个离开更常见的做法抑郁症的研究中,科学家们进行了行为测量后暴露小鼠慢性压力,那种我们人类经验往往——而不是简单地把快乐,正常老鼠在一个压力的情况。

“人们常常涉及慢性压力,抑郁”是个好评论。“扔在一个游泳池和一个人告诉他游泳不产生绝望。”

然而正是这种类型的测试,主要用于制药行业寻找新的抗抑郁药物。抑郁症的常见动物化验涉及放置正常动物在压力条件下,然后测量可观测的结果。一个例子是“强迫游泳”测试:把一种啮齿动物成水和测量需要多长时间放弃尝试游泳的动物——一个结果认为表示“行为绝望。”

这种假设是一个红鲱鱼,因为它背景一种精神状态,绝望,大鼠和小鼠不仅不能谈论他们的感受,他们可能不会进行任何像我们所说的经验这个词绝望,史蒂文·海曼说,医学博士,斯坦利精神病学研究中心主任麻省理工和哈佛大学和前哈佛大学的教务长。“谁采访了鼠标?也许停止游泳节约能源。”

2010年,海曼(像是个好,谁见过Malenka的研究但没有发挥作用),是个好了在自然神经科学批评的方式广泛承认审查动物试验被用于神经药物开发。“不幸的是,广泛使用的行为测试(如强迫游泳试验)不抑郁模型。相反,他们快速、黑盒测试发达几十年前屏幕抗抑郁活性化合物,“是个好和海曼评论文章中写道。

此外,是个和海曼写道,尽管许多当前使用抗抑郁药的单剂量可以延长期间动物继续斗争,这些药物单剂量的从来都不是有效的人。为了减轻实际例人抑郁,他们必须管理数周或数月。

化验,如强迫游泳测试相对快速和便宜。但是,海曼说,他们可能会无意中筛选出的化合物可以有效恢复一个抑郁的人体验快乐的能力,即使他们不延长动物的斗争在回应一个扣篮。

测试,直接测量实验动物的享乐的兴趣似乎更忠实地反映真正的人类抑郁症的症状,是个和海曼说。一个例子是所谓sucrose-preference测试。如果你给老鼠选择包含溶解的糖水和水之间,他们通常去糖水。长期强调老鼠失去偏好,就像失去生命的慢性应激引起的抑郁症患者美食的乐趣,性别,身体舒适等。

Malenka的团队决定使用长期强调老鼠探索天然分子的活性,破坏。

“几个分散的研究表明长期的压力增加肾上腺皮质大脑的水平,”他说。”又强调动物有高度的受体肾上腺皮质的伏隔核,“奖赏回路的关键地区。如果这个重要的电路正常工作,发放快乐当动物达到一个理想的目标或经验奖励刺激,如食物或性。如果不是正常工作,快感缺乏的结果。

但还不知道,Malenka继续,伏隔核或肾上腺皮质是否影响。“我们想要找到答案,因为我们想知道如果用药物调节肾上腺皮质的活动我们可以减轻或预防抑郁症的主要症状。”

Malenka团队受到小鼠慢性压力的限制,每天三到四小时,在小锥形管洞为气流经过一段8天。这显然压力约束减少了老鼠的偏爱在白开水糖水。(动物也失去了约5 - 10百分比的体重,经常抑郁症状。)

而不是简单地注意改变sugar-preference强调老鼠的行为,研究人员使用电生理,生化和gene-transferring技术操作,最终,描绘精确的大脑回路参与stress-elicited行为变化到分子水平。

例如,研究者关注伏隔核的神经细胞含有肾上腺皮质受体。这些神经细胞从melanocortin-secreting神经束接收信号,影响着他们。科学家发现,慢性压力和肾上腺皮质的信号强度减弱的直接管理的一些微小的电化学联系人,称为突触,在伏隔核的神经细胞含有肾上腺皮质受体。当这些受体被使用一个复杂的实验室方法,相同的压力约束不再这些神经细胞的突触的变化引起的。同时,尽管为期一周的压力体验,小鼠的糖偏好是恢复正常。另外,动物不再减肥了。

测试是否阻止这些stress-elicited大脑中的生化变化也减少了压力对老鼠的行为反应的影响除了食品和糖水,研究小组用可卡因代替糖。他们得到了相同的结果与可卡因星座他们之前的实验,进一步有力证据表明chronic-stress-induced大脑的变化由于肾上腺皮质行动导致动物失去体验快乐的能力。

重要的是,Malenka也和他的同事证明了大脑电路传输肾上腺皮质的郁闷的消息反馈回路独立运营的线路负责制作鼠标断气时,游戏太艰难。操纵melanocortin-associated通路在伏隔核没有影响小鼠强迫游泳测试的表现。强调老鼠放弃很容易当肾上腺受体在伏隔核时不会被损耗。

通过查看电路和机制快感缺乏,Malenka和他的同事因此避免陷阱的研究精神疾病,海曼说。“这项研究表明,动物研究应该做的,”他说。

肾上腺皮质通路已经感兴趣的制药公司,Malenka说,因为它似乎是参与食欲紊乱。所以公司手头已经有肾上腺皮质模仿和抑制剂,可用于临床试验来确定管理病人的肾上腺皮质信号减轻快感缺乏。这可能超出治疗抑郁症,因为快感缺乏表现在其他神经精神症状,如精神分裂症、以及身患绝症的人放弃了希望。