影响生物钟的化学物质的发现为治疗代谢紊乱提供了新的途径

加州大学圣地亚哥分校的生物学家发现了一种化学物质，它为治疗代谢紊乱(如2型糖尿病)的药物开发提供了一个全新的、有前途的方向。由于目前肥胖流行，2型糖尿病是美国主要的公共卫生问题。

他们的发现在7月13日发表在该杂志在线提前发行的一篇论文中详细描述科学这一发现最初让人感到意外，因为他们分离出的这种化学物质并不直接控制肝脏中葡萄糖的产生，而是影响一种关键蛋白质的活性，这种蛋白质调节着我们日常昼夜活动的内部机制，科学家称之为昼夜节律或生物钟。

科学家们一直怀疑这一点糖尿病肥胖可能与生物钟问题有关。例如，生物钟改变的实验室小鼠通常会变得肥胖并患上糖尿病。两年前，加州大学圣地亚哥分校生物科学部主任史蒂夫·凯领导的一个团队，发现了第一个生化环节在生物钟和糖尿病之间。研究发现，一种调节植物、昆虫和哺乳动物生物钟的关键蛋白质隐花色素(cryptochrome)也调节肝脏中葡萄糖的产生，改变这种蛋白质的水平可以改善糖尿病小鼠的健康状况。

现在凯和他的团队发现了一种小分子，可以很容易地发展成一种药物它控制着隐花色素复杂的分子齿轮或计时机制，从而抑制肝脏产生葡萄糖。像老鼠和其他动物一样，人类进化出了生化机制，在晚上不吃东西或不活动的时候，保持大脑葡萄糖的稳定供应。

凯说:“在夜晚结束时，我们的荷尔蒙发出信号，表明我们处于禁食状态。“在白天，当我们活跃时，我们的生物钟会关闭禁食信号，这些信号会告诉我们的肝脏制造更多的葡萄糖，因为那是我们吃饭的时候。”

糖尿病是由血液中葡萄糖的积累引起的，可导致心脏病、中风、肾衰竭和失明。在1型糖尿病中，胰腺中产生胰岛素的细胞被破坏导致高血糖。在2型糖尿病美国的糖尿病患者占病例的90%，由于肥胖或其他问题导致胰岛素逐渐抵抗，从而导致高血糖。

Kay和他的合作者在2010年发现隐色素在调节我们周期性饮食模式的内部时间上起着关键作用，将我们晚上的禁食与我们白天的进食相匹配，以保持血液中葡萄糖的稳定供应。其他研究人员最近发现，隐花色素还可以通过调整患者服药的时间来降低哮喘药物引起的高血糖。凯说:“我们发现，如果我们从基因上增加肝脏中的隐色素水平，我们就可以抑制肝脏产生葡萄糖。”

他和他的团队在最近的发现中发现了一种更小的分子，被称为“KL001”(这是凯实验室的第一个此类化合物)，也可以调节这种活动。它通过稳定隐花色素蛋白来减缓生物钟——也就是说，它本质上阻止了隐花色素被送到细胞的垃圾桶——蛋白酶体。

KL001的发现是一个偶然的发现，对于Kay的实验室中同样致力于识别延长生物钟的分子的科学家来说，这完全是一个惊喜。两年前，Kay实验室的博士后Tsuyoshi Hirota发现了一种对昼夜节律影响最大的化合物，生物学家将这种化学物质称为“longdaysin”，因为它使人体细胞的每日生物钟延长了10个小时以上．

Hirota继续他的研究，继续他的努力，寻找更多的化学物质，延长或减慢昼夜节律，使科学家们能够更多地了解复杂的化学和遗传机制的生物钟。他和他在凯实验室的同事们通过从化学文库中筛选数千种化合物来实现这一目的，这些化合物中含有个体微量滴度井中的人类细胞，其中萤火虫的荧光素酶基因连接到生物钟机制上，使科学家们能够在生物钟被激活时检测到发光。他们的分子探索发现了许多其他化合物，其中之一是KL001。

凯说:“我们发现了其他化合物，比如长日素，可以减缓生物钟。”“但与longdaysin不同的是，这些化合物不会抑制longdaysin所抑制的蛋白激酶，所以我们知道这种化合物的工作方式一定不同。我们需要知道的是这个化合物与什么相互作用?当我们发现与我们的化合物KL001结合最特别的是我们实验室在过去20年里在植物、苍蝇和哺乳动物身上研究的时钟蛋白隐色素时，我们绝对惊呆了。”

凯的团队求助于斯克里普斯研究所彼得·舒尔茨实验室的生物化学家来表征这种化合物，并从化学上更好地了解它是如何影响隐花色素来延长生物钟的。

凯说:“这些生化研究向我们表明，KL001可以防止隐色素被蛋白酶体系统降解，这是另一个大惊喜。”“它本质上干扰了将隐花色素送入垃圾桶的信号。”

为了了解KL001是如何与隐色素一起机械地控制生物钟的，该团队与加州大学圣巴巴拉分校的弗兰克·多伊尔(Frank Doyle)及其团队展开了合作。凯说:“他们构建了一个关于隐色素在生物钟中的作用的漂亮数学模型。”“这个模型对于让我们理解这种化合物的作用至关重要，因为生物钟非常复杂。这就像打开劳力士手表的背面，看到数百个紧密结合在一起的小齿轮。”

基于这个数学模型，科学家们预测，在小鼠肝细胞中添加KL001可以稳定隐色素，而隐色素水平的增加将抑制肝脏中刺激糖异生过程的酶的产生——在禁食期间产生葡萄糖。与加州大学圣地亚哥分校医学院院长兼健康科学副校长大卫·布伦纳的实验室一起进行的实验证实了这一预测是正确的。

Kay说:“在小鼠肝细胞中，我们发现KL001抑制了糖异生的基因表达，糖异生是在暴露于激素胰高血糖素时诱导的，胰高血糖素促进肝脏产生葡萄糖。这是我们在禁食状态下产生的一种激素。我们的化合物，以一种剂量依赖的方式，抑制肝脏糖异生，即肝细胞实际产生葡萄糖。”

Kay说，研究小组的下一步是了解KL001和类似分子如何影响生命系统中的隐色素功能，比如实验室小鼠。科学家们还计划探索这些化合物如何影响肝脏以外的其他过程生物钟代谢疾病。他指出:“与任何令人惊讶的发现一样，这为我们目前想象不到的新疗法打开了更多机会的大门。”