科学家解码DNA，以寻找预测治疗反应的乳腺肿瘤特征

解码晚期乳腺癌患者的DNA使科学家能够识别出不同的癌症“特征”，有助于预测哪些女性最有可能受益于雌激素降低治疗，同时使其他人免受不必要的治疗。

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现突变这与女性是否对芳香化酶抑制剂在美国，手术前通常会开一些缩小大肿瘤的药物。这些突变还与乳腺肿瘤的临床特征相关，包括它们快速生长和扩散的可能性。

这项研究还包括巴恩斯犹太医院Alvin J. Siteman癌症中心、华盛顿大学医学院和基因组研究所的医生和科学家，发表在6月10日的《美国医学杂志》网络版上自然．

基因组研究所联合主任、资深作者Elaine Mardis博士说:“这是第一批癌症基因组学研究之一，它超越了对癌症相关突变的编目，发现了与治疗反应和其他临床特征相关的突变。”“如果我们的结果在更大规模的研究中得到验证，我们认为基因组信息将成为医生在为患者选择几种治疗方案时考虑的又一个数据点。”

这项研究涉及77名雌激素受体2期或3期阳性的绝经后妇女的DNA乳腺癌这是这种疾病最常见的形式。雌激素刺激这些肿瘤的生长，所有的女性都接受了芳香化酶抑制剂来降低体内的雌激素。这些药物可以减小乳腺肿瘤这使得许多女性能够接受乳房保留手术，而不是乳房切除手术乳房切除术．但芳香化酶抑制剂只对一些女性有效，医生也不知道原因。

为了回答这个问题，研究人员将肿瘤样本中的DNA与匹配的DNA进行了比较DNA来自同一病人的健康细胞，这使他们能够识别只发生在癌细胞中的突变。这种“不偏不倚”的方法发现了患者癌症背后的所有突变，而不仅仅是那些预计会发生的突变。

肿瘤样本来自参加两项芳香化酶抑制剂临床试验之一的女性，该试验由美国外科医生学会肿瘤小组赞助。作为这些试验的一部分，研究人员收集了关于女性肿瘤的详细信息，以及她们在手术前对四个月的芳香化酶抑制剂治疗是否有反应。29个肿瘤样本来自芳香化酶抑制剂耐药的女性，48个来自肿瘤有反应的患者。

总的来说，科学家们注意到，对雌激素降低药物有反应的女性的肿瘤突变相对较少，而那些对治疗有抗药性的癌症突变率更高，基因组结构更复杂。

“事后看来，这是有道理的，但这不是我们预料到的，”Mardis说。

研究人员发现了18个显著突变的基因肿瘤样本，这意味着基因改变的频率比预期的要高。其中一些基因在乳腺癌中很重要，但其他基因完全出乎人们的意料，包括少数在白血病中发挥作用的基因。

为了评估这18个基因的临床意义，研究人员扩大了研究范围，纳入了另外240名患有雌激素受体阳性乳腺癌的女性，这些女性对芳香化酶抑制剂治疗的反应也已被记录在案。

他们发现了一些在许多癌症患者中相对常见的基因，这些基因似乎也与治疗反应有关。大约20%的女性肿瘤在一种叫做TP53的强效肿瘤抑制基因上发生了突变。这些突变与芳香化酶抑制剂反应不佳和快速生长的肿瘤有关，这些肿瘤更有可能转移。患有TP53突变的女性也更有可能患有一种名为管腔B的乳腺癌亚型，这种亚型预后较差。

该研究的主要作者、Anheuser Busch医学肿瘤学教授马修·埃利斯(Matthew Ellis)医学博士说:“对于患有TP53突变的女性，在知道它们不太可能有效的情况下，给予芳香化酶抑制剂，这些女性可能会从立即手术后化疗中受益。”他在Siteman癌症中心和Barnes-Jewish医院治疗患者。

相比之下，MAP3K1及其“姐妹”基因MAP2K4的突变发生在约16%的患者中，并与芳香化酶抑制剂的良好反应有关。这些基因突变的女性更有可能患有生长缓慢、不扩散的肿瘤，她们通常患有腔内A型乳腺癌，预后良好。

另一个基因GATA3的突变似乎也预示着对芳香化酶抑制剂治疗的良好反应，而MALAT1(一长段非编码RNA)的突变似乎与不良结果有关。

大多数其他重要基因的突变发生频率太低，无法得出确切的结论，但埃利斯说，现在就否定它们的重要性还为时过早。

埃利斯说:“乳腺癌非常常见，即使突变很少复发，也可能涉及成千上万的女性。”“只有通过进一步的基因组研究，我们才能确定它们是否也在癌症中发挥作用治疗反应．"

最近在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会会议上，Ellis详细列出了雌激素受体阳性乳腺癌的低频突变，这些突变已经可以被现有药物靶向，其中许多药物已被批准用于乳房以外的肿瘤。他说，像这样的研究可能为根据肿瘤的基因组特征而不是其在体内的位置来寻找新的癌症治疗方法提供了背景。

“作为一名医学肿瘤学家，我正在寻找如何最好地治疗我的乳腺癌患者的线索，”他说。“我们刚刚开始看到，许多患者只有低频率发生的突变。针对这些突变应该成为新的临床试验的重点。”

为了实现这一目标，埃利斯和马尔迪斯将很快开始对患有糖尿病的患者进行新的试验雌激素受体阳性乳腺癌根据肿瘤的基因组特征来决定治疗方案。可能受益于芳香化酶抑制剂治疗的女性将接受芳香化酶抑制剂治疗，但那些不太可能有反应的女性将被安排进行手术，然后进行化疗和针对肿瘤“驱动”突变的药物治疗。