研究有助于阐明拉帕替尼和曲妥珠单抗在治疗HER2阳性乳腺癌中的作用

在her2阳性乳腺癌患者中，Tykerb(拉帕替尼)已与赫赛汀(曲妥珠单抗)联合使用，并作为术前(新辅助)化疗的替代单药治疗。今天发表了两项关于这些药物的新研究。一份由柳叶刀肿瘤学杂志在单药治疗方面，拉帕替尼的疗效不如曲妥珠单抗《柳叶刀》结果表明，两种药物联合使用的效果几乎是单药治疗的两倍(尽管拉帕替尼的副作用更多)。

人类的表皮生长因子受体2 (HER2)是细胞生长和增殖的有效媒介。放大HER2基因，对应的超表达的HER2受体大约15%的人乳腺肿瘤结果很糟糕。

在柳叶刀肿瘤学研究，冈特冯明克维茨教授(德国乳房集团， neui - isenburg, Germany)， Michael Untch教授(AGO-Breast Study Group, Berlin, Germany)及其同事进行了一项随机试验拉帕替尼与曲妥珠单抗在德国的620名患者中。所有患者均接受标准治疗化疗方案再加上曲妥珠单抗(309)或拉帕替尼(311)。研究的主要结果是获得病理完全缓解的患者比例(pcr -乳腺中无任何残留浸润性癌和区域淋巴结中无任何转移细胞)。研究人员发现曲妥珠单抗组30%的患者达到病理完全缓解，而拉帕替尼组为23%。

副作用在两组中都很常见。曲妥珠单抗化疗与更多的腿部肿胀(39% vs 29%)和呼吸短促(30% vs 21%)有关，而拉帕替尼与更多的腹泻(75% vs 47%)和皮疹(55% vs 32%)有关。拉帕替尼组因毒副作用而停止治疗的患者(33%)多于曲妥珠单抗组(14%)。曲妥珠单抗组报告了70例严重不良事件，拉帕替尼组报告了87例严重不良事件。

作者总结道:“曲妥珠单抗和拉帕替尼的直接比较表明，化疗和拉帕替尼的病理完全缓解率显著低于化疗和曲妥珠单抗。除非长期结果数据显示不同的结果，否则拉帕替尼不应在临床试验之外作为单一抗her2治疗与新辅助化疗联合使用。”

在评论链接到的柳叶刀肿瘤学加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华市英属哥伦比亚癌症机构肿瘤内科部门的Stephen K Chia博士说:“展望未来，在没有充分的术前试验信号显示安全性、有效性、靶点调节，以及理想情况下识别预测性生物标志物的情况下，不应该进行任何辅助(术后)试验，这样我们就不会再在更大的、更资源密集型的辅助试验中选择输家进行研究。”

在《柳叶刀》研究中，José Baselga博士(马萨诸塞州总医院癌症中心，哈佛医学院，波士顿，MA, USA)和来自SOLTI集团和乳腺国际集团的同事做了一个随机试验涉及来自23个国家的400多名her2阳性妇女乳腺癌以及直径大于2厘米的肿瘤。154名妇女接受拉帕替尼治疗，149名接受曲妥珠单抗治疗，152名接受两种治疗的联合治疗，均为术前治疗，6周后每一种抗her2方案均加入标准紫杉醇治疗。在进一步的12周治疗后，患者接受手术，然后接受相同的抗her2治疗1年。本研究的新方面是，患者在术后接受了与术前相同的抗her2治疗，因此最终将获得数据来研究pCR(主要研究终点)与无病生存期和总生存期之间的相关性。

作者说:“曲妥珠单抗和拉帕替尼对HER2阳性肿瘤的双重靶向治疗是由于对这两种药物的原发性和获得性耐药，它们部分不重叠的作用机制，以及它们之间在HER2乳腺癌模型中具有良好的协同作用特征。”

研究团队发现，联合治疗组的pCR率(51%)明显高于单药曲妥珠单抗组(30%)，差异为21%。拉帕替尼组(25%)和曲妥珠单抗组(30%)的pCR无统计学差异。所有治疗组均未发生重大心脏功能障碍(抗her2治疗可引起心脏毒性)。拉帕替尼和拉帕替尼加曲妥珠单抗组发生3级腹泻的频率(23%)远高于曲妥珠单抗组(2%)。同样，与曲妥珠单抗相比，拉帕替尼和拉帕替尼加曲妥珠单抗的3级肝酶改变更频繁(18%)。

作者总结道:“总的来说，双HER2阻断可能是治疗HER2阳性肿瘤患者的一种改进方法。我们的研究表明，在新辅助治疗(术前)中，拉帕替尼和曲妥珠单抗联合紫杉醇对HER2的双重抑制优于单药靶向HER2。双HER2阻断可能是早期HER2阳性疾病患者的有效方法。”

他们补充说:“我们的研究也支持在新辅助(手术前)环境下对乳腺癌新靶向药物的研究，当肿瘤还没有获得对治疗的耐药性，当临床获益的机会最高时。”

在评论链接到《柳叶刀》文章中，奥地利维也纳医科大学的Michael Gnant教授和Guenther G. Steger博士说，这样的试验足够令人信服，可以从科学和监管的角度考虑评估药物的不同途径。他们说:“基于研究假设(在建立药物安全性之后)的新辅助试验可能会节省大量的药物开发成本，有前途的治疗早期乳腺癌的新药将比目前更快地问世。”

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