新的基因治疗方法可以精确地纠正患者干细胞中的突变

科学家们首次彻底纠正了患者干细胞中的人类基因突变。结果，报道于自然10月12日星期三，使针对患者的治疗方法更接近成为现实。

由威康信托基金会桑格研究所和剑桥大学的研究人员领导的研究小组，瞄准了导致肝硬化和肺气肿的基因突变。使用最先进的方法，他们能够纠正病人的基因组序列，去除所有外源性基因DNA并证明校正后的基因正常工作。

研究人员在他们的研究中使用了人类诱导多能干细胞(hIPSCs)，因为一旦在细胞中重新编程培养皿中，这些细胞可以转化为多种组织。如果一个病人的干细胞基因缺陷科学家们相信，当重新引入患者体内时，他们可以治疗导致疾病的突变的影响。为了使这一希望成为现实，需要引入DNA、修复基因、去除所有外来DNA和验证变化的有效方法。

在这项研究中，研究小组观察了由α - 1抗胰蛋白酶突变引起的缺陷，α - 1抗胰蛋白酶是一种在肝脏中活跃的基因，它负责制造一种防止过量的蛋白质炎症。患有α 1-抗胰蛋白酶突变的人不能从肝脏中正常释放蛋白质，蛋白质被困在肝脏中，最终导致肝硬化和肺肺气肿因此。这是已知的最常见的肝脏和肺部遗传性疾病，大约每2000名北欧人中就有1人患有此病。

在剑桥大学之前的研究基础上表明它是可以转化的皮肤细胞通过对干细胞进行重编程，研究小组成功并准确地在含有突变的已建立的细胞系中校正了α 1-抗胰蛋白酶基因。他们使用“分子剪刀”在正确的位置剪切基因组，然后使用一种名为piggyBac的DNA转运体插入正确版本的基因。随后将piggyBac序列从细胞中移除，使其转化为肝细胞，而在校正部位没有任何残留的DNA损伤痕迹。

科学家们随后证明，该基因的精确副本现在在大脑中活跃肝细胞他们在试管和小鼠实验中证明了正常α - 1抗胰蛋白酶蛋白的存在。

“我们已经开发了新的目标系统基因并整合所有组件，有效地纠正患者细胞中的缺陷，”威康信托桑格研究所名誉主任艾伦·布拉德利教授说。“我们的系统没有留下任何基因操作的痕迹，除了基因校正。

“这些都是早期的步骤，但如果这项技术可以用于治疗，它将为患者带来巨大的好处。”

研究人类多能干细胞生物学的剑桥大学医学研究委员会(MRC)干细胞生物学和再生医学中心和外科部门的高级研究员和首席研究员Ludovic Vallier博士解释说:“这项研究代表了针对肝脏遗传疾病的个性化细胞治疗的第一步。”bob88体育平台登录“在任何临床应用之前，我们仍有重大挑战需要克服，但我们现在有必要的工具来实现这一基本目标。”

在对干细胞的分析中，研究小组表明，干细胞的基因组通常包含突变，其原因尚不清楚。然而，研究人员能够使用最新的测序技术找到突变数量最少的细胞，他们可以检查这些细胞的遗传后果。他们明确表示，仔细筛选干细胞将有助于安全采用该技术。

在项目的最后一步，他们直接从患有α 1-抗胰蛋白酶缺乏症的患者身上提取细胞，并纠正了突变，就像他们在已建立的细胞系中所做的那样。校正后的细胞产生正常的α - 1抗胰蛋白酶蛋白。

"由于目前除了肝移植之外没有治愈这种疾病的方法，并且鉴于国家肝移植方案所承受的压力越来越大，由于肝脏疾病剑桥大学呼吸生物学教授、阿登布鲁克医院和帕普沃斯医院的顾问医师David Lomas教授(他研究α 1-抗胰蛋白酶缺乏症的机制已有20年，并照顾患有这种疾病的患者)说:“我们迫切需要寻找遗传性和其他肝脏疾病的替代疗法。”“我们的研究是开发增强或挽救这些人生命的治疗方法的关键一步。

“这是一系列非常显著的结果，建立在强有力的研究和患者的慷慨参与之上。下一步将是探索在人体试验中使用这种技术。”