对100个细胞系的基因组规模研究确定了卵巢癌的脆弱性
癌症不是不可战胜的，但它的弱点很难被发现。一项名为“阿喀琉斯计划”(以希腊勇士阿喀琉斯的名字命名，阿喀琉斯的一个弱点导致了他的毁灭)的努力被发起，以开发一种系统的方法来精确定位这些弱点。麻省理工学院、哈佛大学的布罗德研究所(Broad Institute of MIT)和达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的研究人员进行了迄今为止规模最大、最全面的研究，他们检测了100多个肿瘤的细胞，其中包括25个卵巢癌肿瘤，以挖掘癌症所依赖的基因。其中一种基因PAX8在大部分卵巢肿瘤中都发生了改变——几乎占研究对象的五分之一。他们的结果于7月11日在网上公布美国国家科学院院刊．
“在这个项目中，我们正在寻找所有的阿喀琉斯之踵癌症．也就是说，我们正在寻找使基因失活并影响癌细胞存活的任何情况，”Broad的高级副研究员、达纳-法伯和哈佛医学院的副教授威廉·哈恩说。研究人员让成千上万的人沉默或压制基因使用短发夹rna (shRNAs)，它提供了一种方法来预测针对单个基因的药物或治疗的效果。
最近，研究人员参与了另一个主要的癌症项目，癌症基因组图谱(TCGA)，报告了1800个基因卵巢癌基因组被反复放大，或出现在额外的副本中。阿喀琉斯计划团队在寻找癌细胞生长和存活所需基因的过程中，对超过1万个基因进行了沉默。通过利用TCGA数据，研究人员可以迅速确定这1800个基因中哪些对卵巢肿瘤生长至关重要。
哈恩认为，布罗德研究所这两个项目的结合代表着癌症研究的根本变化。“我们不仅可以确定哪些基因发生了突变或改变，还可以同时评估哪些基因在功能上是重要的，”他说。
该团队使用了远大的RNAi平台开发的库中超过54,000个shrna池。RNAi平台的主任David Root说:“我们在RNAi平台中开发的方法使在基因组尺度上筛选shrna变得实用且相对便宜，我们的第一个应用领域是癌症研究。”“扩大到100细胞系这篇最新的论文报道了一个巨大的挑战，但我们也看到了一个巨大的机会。有了更多细胞系的数据，我们将有更大的能力来识别功能重要的癌症靶点。”
阿喀琉斯项目的最新研究也解决了癌症生物学中的一个基本问题。几十年来，癌症一直是根据起源组织来分类的，但在过去十年里，许多科学家提出，根据基因突变来分类肿瘤可能更有启发性，而不管癌症最初起源于哪里。
哈恩说:“我们基因组学领域的许多人，包括我自己在内，都在想，也许有一天，我们将不再关心癌症的器官来源，而只关心导致癌症的基因突变。”从TCGA和我们的阿喀琉斯项目来看，血统将继续发挥重要作用。”
哈恩怀疑，在某些情况下，这可能与不同器官系统的发育方式有关。阿基里斯项目团队在卵巢中检测到的顶级基因之一癌症细胞是PAX8，它在女性生殖系统的发育中起着重要作用。他们发现16%的卵巢癌患者中PAX8基因拷贝过多。在PAX8过表达的细胞系中，抑制PAX8会导致细胞死亡。
除了对卵巢癌的研究结果外，研究人员还发现，研究不同类型的癌症可以揭示致癌基因，但前提是要考虑大量的样本。
“做这些实验的传统方法是比较一个细胞系与另一个细胞系，”Hahn说。“当你对此进行测试时，你会发现这并不是一种非常稳健的做事方式。我们在这篇论文中展示的是，如果你有8或9个细胞系相互比较，那么你对出现的候选细胞的信心就会增加。”
在接下来的几个月里，Hahn和他的团队计划继续研究PAX8的结果。尽管该基因编码一种转录因子，这是一类主对照蛋白，被悲观地标记为“不能服用”，但研究人员将与布罗德的化学生物学平台合作，在数十万种独特化合物中寻找一种可以中和PAX8的化合物。Hahn说:“PAX8是一种转录因子，被认为是很难或不可能制造药物对抗的靶点，但这正是布罗德大学喜欢从事的项目。”
与此同时，Hahn实验室、RNAi平台和其他Broad研究人员正在进一步实施阿喀里斯计划战略，筛选更多的细胞系，并设计新的分析方法，在许多不同类型的癌症中指定有希望的靶基因。
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