普通抗炎药诱导肝癌细胞自杀
一项新的研究表明，抗炎药塞来昔布(品牌名西乐葆)与一种蛋白质发生反应，导致细胞自杀，从而引发肝癌细胞死亡。
研究人员还发现塞来昔布与两种药物的结合化疗药物杀害了肝癌培养细胞，使这些组合比任何一种药物单独使用更有效。
“单独使用每种化疗药物都会减少癌细胞的生长癌症细胞但当每种药物与西乐葆联合使用时，观察到更大的生长抑制作用，”该研究的资深作者、俄亥俄州立大学儿科学副教授林佳宇(Jiayuh Lin)说。bob电竞“对于临床医生来说，这项研究表明了一种新的治疗策略的可能性。”
塞来昔布是通过作用于肝癌细胞内的STAT3基因来达到这一效果的，STAT3基因被激活时，会使这些癌细胞抵抗化疗药物的作用。研究人员确定塞来昔布分子在所谓的“热点”上与STAT3结合，有效地阻止了它的功能。
在研究人员考虑塞来昔布作为一种潜在的癌症治疗方法之前，他们使用了强大的计算技术。西乐葆是一种非甾体抗炎药，简称NSAIDcox - 2抑制剂这意味着它通过抑制一种被称为环氧合酶-2的酶来帮助控制炎症。它最常用于治疗关节炎疼痛。
李成龙，中国科学院副教授药物化学和生药学在俄亥俄州立大学得到了发展计算机模拟找出最佳的药物片段组合，以阻断蛋白质功能的方式同时附着在蛋白质上。通过搜索现有联邦批准药物的数据库，他发现塞来昔布在结构上类似于一个模板分子，他已经确定这个模板分子能最有效地结合STAT3并抑制其功能。
“通常情况下，STAT3在癌细胞中持续被激活。如果你有一个好的分子粘附在STAT3上，它就会阻止它的激活，”李说。当STAT3被抑制时，细胞生存途径被阻断，导致癌细胞自我分裂并死亡。
这项研究发表在网上，并计划稍后在该杂志上发表癌症预防研究．
该研究的生物学部分进一步确定了促炎蛋白在肝癌发展中的作用。这种蛋白质被称为白细胞介素-6，或IL-6，是一种细胞因子，是一种引起炎症的化学信使，对身体既有有益的影响，也有有害的影响。其他科学家先前的研究表明，血液中高水平的IL-6与最常见的肝癌类型——肝细胞癌有关。
Lin和同事们确定IL-6启动了一种称为STAT3磷酸化的化学反应。这种反应激活了肝癌细胞内的STAT3，而STAT3又激活了至少三个其他已知的基因，使细胞能够抵抗化疗的影响。
科学家们用两种不同剂量的塞来昔布治疗五种不同类型的肝细胞癌细胞两小时，然后给它们注射IL-6 30分钟。低剂量塞来昔布预处理抑制IL-6启动激活STAT3反应的能力。较高的剂量完全阻断了STAT3。
然后，研究人员用塞来昔布和两种药物联合治疗一组肝癌细胞化疗药物:多柔比星，用于治疗乳腺癌、卵巢癌、胃癌、甲状腺和其他几种癌症;索拉非尼，是美国食品和药物管理局批准用于治疗肝癌的唯一化疗药物。它的品牌名称是Nexavar。
在这两种药物的治疗中，塞来昔布的加入使存活的肝癌细胞数量减少了大约50%到90%以上，这取决于剂量。塞来昔布和索拉非尼的联合也显著限制了癌细胞形成菌落的能力，这是药物治疗后肿瘤生长和存活的关键因素。
Lin说:“因为肝癌的五年生存率非常低，很可能即使是单独使用索拉非尼也不能有效治愈癌症。”Lin也是俄亥俄州综合癌症中心和全国儿童医院儿童癌症中心的研究员。“我们希望同时使用这两种药物会更有效。塞来昔布和索拉非尼都已经获得了FDA的批准，所以我们认为这种联合治疗应该能够很快应用于临床。”
作为人类第五大常见癌症，肝癌仍然是最难成功治疗的癌症之一。根据美国癌症协会(American Cancer Society)的数据，患者的总体五年生存率约为10%。
这些实验是在细胞培养中进行的。林指出，需要进一步的测试来确定塞来昔布在人类癌症中的有效性。
李也是俄亥俄州立大学综合癌症中心的一名研究人员，他领导的这项强大的计算工作很可能会导致新分子的发展，与它们被设计用来阻断的蛋白质具有更精确的结构关系。
李的方法被称为多配体同时对接。在这项工作中，他使用计算机模拟来识别STAT3蛋白质上的“热点”——分子可以最成功地附着在这些小口袋上以抑制蛋白质的活性。然后，他搜索了包含7500多种现有和实验性药物的药物库，以找到最合适的分子片段，这些分子片段可以拼凑在一起，产生一种新的分子，这种分子的形状可以装进这些口袋里。
在设计出最能有效结合STAT3的模板分子后，他将该模板与市场上已有的1400种联邦批准的药物进行了比较。
塞来昔布与分子模板几乎相同。它在三个地方附着在STAT3上。我们可以优化塞来昔布，这有望很快实现。但应用我们的技术来找到这些碎片，并确定它们来自现有的药物，这使得发现过程更快，”李说，他是该论文的主要合著者，也是林的频繁研究合作者。
李将这种方法称为计算机驱动的药物重新定位或重新利用。
塞来昔布可以结合STAT3的发现似乎也适用于其他癌症。林和李都是最近一篇论文的主要作者，该论文表明塞来昔布阻断STAT3功能的能力也可能使其有效治疗横纹肌肉瘤，这是儿童和青少年中最常见的软组织癌。这项研究发表在4月15日的《生物化学和生物物理研究通讯》杂志上。
