患有抑郁症的老鼠可以帮助研究人类的耐药抑郁症
新的研究表明，宾夕法尼亚州立大学的一种独特的实验室小鼠具有与人类耐药抑郁症患者相似的行为、激素和神经化学特征。这种老鼠的基因有缺陷，有望作为一种新的模式生物，在针对特定形式的抑郁症开发更有效的药物方面发挥作用。这项研究由宾夕法尼亚州立大学生物学教授伯恩哈德·卢舍尔(Bernhard Luscher)领导，将发表在该杂志上生物精神病学．
“老鼠不能告诉我们它是否感到抑郁，所以我们使用了许多不同类型的测试——包括我们开发的一些新测试——来衡量一种类型的行为和激素变化，或表型抑郁症在人类中，对一些抗抑郁药物没有很好的反应，”Luscher说。“这些指标包括探索新奇或令人厌恶的环境的次数减少，无法从高度紧张的环境中逃离，以及寻求快乐的行为减少，比如对甜食的偏好减少。”
的遗传缺陷会干扰大脑中一种叫做GABA-A受体的蛋白质的功能，这种蛋白质控制着对神经递质-氨基丁酸的反应。这些受体的功能减弱已被证实与此有关焦虑性障碍——但对抑郁症无效——因为目前可用的激活GABA-A受体的药物对抑郁症无效抗抑郁药．“我们在这篇论文中表明，这种长期以来的信念是有缺陷的，”Luscher说。“我们的研究表明，事实上，GABA-A受体是大脑回路的一个重要部分，在抑郁时它不能正常工作。”
在Luscher的实验室中，基因缺陷的，有gaba - a受体缺陷的老鼠已经被证明是一种好的生物模型用于对焦虑的研究，焦虑经常与抑郁一起发生。卢舍尔说:“大约70%因抑郁症接受治疗的人在一生中的某个时候也会因焦虑接受治疗。人们使用的抗抑郁药物不仅能减轻抑郁，还能减轻焦虑。”“这些事实表明，无论大脑中的什么机制有缺陷，在焦虑和抑郁中都是相似的。”
Luscher的新研究的一个有趣的结果是，一些抗抑郁药物完全逆转了gaba - a受体缺陷小鼠的抑郁行为和激素症状，使它们的行为达到正常的“野生型”小鼠的水平。与此同时，正常小鼠对药物几乎没有反应。Luscher解释说:“这一结果是在模拟抑郁症的小鼠模型上得到的，因为正常人服用抗抑郁药似乎没有任何好处。”这些实验表明，这种基因缺陷小鼠是实验室研究的有用动物模型，可能有助于理解人类抑郁症。
关于人类抑郁症的主要知识空白之一是，科学家不知道为什么一些抗抑郁药物不能帮助约30%的抑郁症患者。因为医生无法知道哪种药物对特定的病人最有效果，他们只能一种一种地尝试，希望能找到一种有效的药物。这一问题更为严重的是，这些药物可能需要数周时间才能显示出任何可测量的疗效。
Luscher的团队测试了两种抗抑郁药物研究发现，其中一种药物减轻了焦虑症状，但没有减轻抑郁症状，而另一种药物同时减轻了焦虑和抑郁症状。“没有使抑郁相关行为正常化的是氟西汀——百忧解的通用名称——它作用于神经递质血清素，”Luscher说。减轻小鼠抑郁和焦虑症状的药物是去西帕明，它作用于另一种神经递质去甲肾上腺素。这些结果很有趣，因为有一大群抑郁症患者对百忧解没有很好的反应。“在患有忧郁性抑郁症的人类患者中，氟西汀/百忧解作为抗抑郁药不起作用，但去西帕明有效。这些老鼠有点像那些对百忧解没有反应的病人，”Luscher说。
对百忧解无反应的患者血清中激素皮质醇水平升高，在小鼠中被称为皮质酮。Luscher说:“我们的小鼠也显示出异常的皮质酮水平，类似于那些对百忧解没有反应的患者。”“人类的皮质醇水平可以通过去西帕明等药物纠正，我们的小鼠也是如此。去西帕明可以纠正我们小鼠的皮质酮水平，但氟西汀不能。”
Luscher的论文还描述了他如何开始使用这个耐药抑郁症小鼠模型来了解发育因素在抑郁症发病中的作用。他的研究表明，激素缺陷本身并不足以产生抑郁症的行为症状，至少如果激素异常只出现在成年期是这样。Luscher说:“一些研究表明，如果你生来就有某些类型的风险因素，而你的生活中发生了一些压力很大的事情，比如战争经历，那么如果你已经有了风险因素，那么这件事就会引发情绪障碍。”
Luscher说:“我们现在想要探索的许多事情之一是，一种稍有不同的gaba - a受体缺陷小鼠的品系，它们行为正常，但应激激素水平升高，如果它们经历额外的过度压力，是否有患上抑郁症的风险。”“我们还想更详细地了解这些老鼠在生物化学上发生了什么——了解整个基因组中的哪些基因受到了这一基因缺陷的影响，以及由此产生的类似抑郁症的大脑状态。”
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