科学家揭示了一种增加小鼠动脉粥样硬化的新机制
(PhysOrg.com)——肝脏蛋白质能感知并清除我们体内的药物和污染物，尽管它有很多好处，但也有坏处。研究首次表明，当这种名为PXR的蛋白质被长期激活时，它会重新调整胆固醇在肝脏中的处理方式，并增加发生动脉粥样硬化的风险。这项工作对长期服用pxr激活药物(包括几种抗生素和抗癌药物)以及每天喝拿铁咖啡的患者有直接的临床影响。
一杯浓缩咖啡可能会让你在早上振作起来，但缺点是它也可能会增加你体内的咖啡因含量坏胆固醇因为它对一种叫做PXR的独特肝脏蛋白质有影响。洛克菲勒大学(Rockefeller University)的一项新研究现在表明，当长期被激活时，这种蛋白质会重新调整胆固醇在肝脏中的分解和清除方式，这种干扰可能导致高水平的蜡状物质，甚至更糟，导致全面的动脉粥样硬化。
“这是PXR首次被证明对平衡体内胆固醇水平有直接影响，”第一作者、洛克菲勒Jan L. Breslow生化遗传学和代谢实验室的研究助理周长成说。
与其他只能识别一种或几种化学物质的受体蛋白不同，PXR(孕烷x受体的缩写)可以识别100多种化学物质，包括未过滤的煮咖啡中的咖啡因醇和许多处方药。由Breslow领导的这项研究可能会对服用抗生素利福平等药物的患者产生直接的临床后果肺结核治疗，抗逆转录病毒药物利托那韦艾滋病毒治疗以及抗癫痫药物卡马西平和苯巴比妥，它们都能激活PXR。
“在这些药物被开发的时候——抗病毒、抗生素、抗癌，甚至像圣约翰草这样的草药补充剂——它们与PXR的相互作用还不清楚，”周解释说。“现在，接受pxr激活药物长期治疗的患者可以更多地了解这些药物的效果。”
PXR存在于包括人类在内的所有动物的肝细胞细胞核中，当它被激活时，它会附着在DNA条上，并打开调节化学物质或药物如何从肝脏中代谢和清除的基因。许多可以激活PXR的药物已被证明会增加患者的胆固醇水平，而血液中过多的这种物质是心血管疾病的一个公认的危险因素，心血管疾病是美国最大的杀手。然而，目前尚不清楚PXR能否启动这一进程。
在他们的研究中，Zhou和Breslow在正常小鼠的饮食中引入了一种名为PCN的小鼠特异性PXR激活剂，为期两周，发现尽管它们的好胆固醇(HDL)水平没有受到影响，但它们的坏胆固醇水平却飙升了6倍。另一组老鼠连续八周喂食PCN，并通过基因工程使其缺乏ApoE蛋白，结果却截然相反:它们的好胆固醇急剧下降，而且还出现了全面的动脉粥样硬化。
在正常小鼠和缺乏ApoE蛋白的小鼠中，PXR的几个基因靶点是相同的，包括一种名为CYP39A1的胆固醇代谢酶和一种名为Apo-IV的运输蛋白。一种名为CD36的基因是另一个与转基因bad摄取特别相关的靶标胆固醇因为某些细胞会导致阻塞动脉的脂肪堆积。
对周来说，这项研究仅仅是个开始。“许多暴露在空气中的化学物质也是PXR的激活剂，”周说。“因此，我们现在手中的问题可能不仅是心脏健康问题，也是公共健康问题。”
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