阿尔茨海默氏症“药物”有望阻止记忆丧失
美国西北医学院的一项研究显示，一种新的实验性药物类小分子有望靶向一种大脑酶，预防阿尔茨海默病的早期记忆丧失。
这种分子由马丁·沃特森(D. Martin Watterson)的实验室开发，在一只患有阿尔茨海默氏症的老鼠模型中，它可以阻止记忆丧失，修复脑细胞之间受损的通信。
“这是开发一类新药物的起点，”沃特森说，他是该研究论文的第一作者，也是西北大学范伯格医学院分子生物学和生物化学的约翰·g·塞尔教授。“有可能有一天，这类药物可以在早期用于抑制阿尔茨海默氏症的某些方面。”
大脑的变化在严重的10到15年前就开始了内存问题在阿尔茨海默氏症中变得很明显
“这类药物可能是有益的神经细胞才刚刚开始受损，”该论文的资深作者、肯塔基大学桑德斯-布朗衰老研究中心主任琳达·范·埃尔迪克说。
这项研究是西北大学范伯格学院、哥伦比亚大学医学中心和肯塔基大学合作进行的。该研究将于6月26日发表在该杂志上《公共科学图书馆•综合》．
的新型药物一种叫做MW108的类似分子，可以降低一种酶的活性，这种酶在阿尔茨海默氏症期间过度激活，被认为是导致阿尔茨海默氏症的原因之一脑部炎症神经元功能受损。大脑中神经元之间强有力的交流是一个必不可少的过程记忆的形成．
他说:“我不知道还有什么其他药物对大脑有这种效果中枢神经系统沃特森说。
“这些令人兴奋的结果为开发针对大脑中一种重要分子靶点的药物带来了新的希望，”国家神经疾病和中风研究所的项目主任罗德里克·科里沃(Roderick Corriveau)说，该研究所帮助支持了这项研究。“它们还为识别用于治疗阿尔茨海默病和其他神经系统疾病的小分子药物提供了一种有前途的策略。”
沃特森和他的合作者获得了美国国立卫生研究院(NIH)的一项新奖励，以进一步完善这种化合物，使其代谢稳定，可安全用于人类，并将其开发到开始第一阶段临床试验的地步。
这篇论文的其他资深作者是范伯格大学分子药理学和生物化学教授韦恩·安德森，以及哥伦比亚大学病理学和细胞生物学副教授奥塔维奥·阿兰西奥医学博士。
化合物击中新靶心
这种化合物针对的是一种新的单一靶点，长期以来，这种靶点在阿尔茨海默病药物开发中一直未被发现。靶点是一种与压力相关的蛋白激酶，p38alpha MAPK。
沃特森说:“我们认为这种蛋白激酶靶点是几种中枢神经系统疾病和癌症早期至中期的关键角色之一。”最近的神经科学研究表明，该靶点在阿尔茨海默氏症等神经系统疾病中被激活。
这些其他疾病包括肌萎缩性侧索硬化症(ALS或卢伽雷氏病)、帕金森症和额颞叶痴呆。在癌症中，这种蛋白质帮助恶性肿瘤以一种隐形的扩张方式转移并改变其微环境，从而逃避免疫系统。加州大学圣地亚哥分校的科学家目前正在临床前癌症免疫学研究中研究MW108。
“药物”可以防止小鼠出现类似老年痴呆症的症状
在这项研究的一个关键记忆实验中，老鼠的大脑被注射了β -淀粉样蛋白，其增加是人类阿尔茨海默氏症的一个标志。一组小鼠服用MW108，另一组服用安慰剂。
接下来，每组老鼠都被告知环境线索，学习如何游过水迷宫，找到一个休息平台。然后，老鼠被放置在迷宫的另一侧，测试它们根据环境线索记住平台位置的能力。
注射了MW108的小鼠和对照组小鼠一样快地找到了水迷宫中的休息平台。服用安慰剂的老鼠犯了更多的错误，花了更长的时间找到平台。在教学阶段，他们也很难掌握休息平台的位置。
Van Eldik说:“结果表明，这种化合物可以防止认知障碍。”
你现在能听到我说话吗?
该研究中的另一项实验直接测试了化合物对突触信号的影响，即脑细胞之间电连接的强度。就像手机上的信号一样，如果信号不强，你就听不到打电话的人在说什么。脑细胞交流也是如此。
“这就是为什么我们认为患有阿尔茨海默病的人在学习上有困难，”哥伦比亚大学的阿兰西奥说，他进行了突触信号实验。“如果你不能将信息从一个细胞传递到另一个细胞，你就无法学习。”
阿兰西奥的团队取出了正常小鼠的大脑切片，并将其与β -淀粉样蛋白或β -淀粉样蛋白和MW108化合物的组合孵卵。然后，他们在每个切片中脉冲电流(类似于大脑中的电流)，并测量突触中电信号的强度。用β -淀粉样蛋白治疗的小鼠大脑信号较低，衰减更快，这表明突触受损，不能很好地交流。用β -淀粉样蛋白和MW108处理的小鼠大脑有一个正常发射的强信号。这种化合物可以防止突触受损。
损坏线路
过度激活的蛋白激酶p38 MAPK会破坏大脑内的通讯网络。神经元通过一种叫做突触的结构与其他神经元交流。p38 MAPK的过度激活会破坏突触，改变神经元的正常功能，从而损害通信。
p38 MAPK也存在于神经胶质细胞中，这对大脑的健康至关重要，占90%大脑细胞．它们控制着突触信号的强度和持续时间。神经胶质细胞中p38 MAPK的过度激活会损害它们的支持功能，并可能导致神经毒性分子的释放，进一步损害突触。
MW108以两种不同但互补的方式保护大脑。通过抑制p38 MAPK，它既可以防止神经胶质细胞的炎症，也可以防止突触上神经元信息的破坏。结果是在神经元之间和更大的通信网络内产生了强大的信号，从而保护记忆的形成。
设计正确的拼图来禁用目标
这种新的类似药物的探针击中了一个靶心，选择性地禁用了唯一的蛋白激酶，其过度激活是导致心肌梗死的主要原因大脑网络功能障碍。MW108的单目标方法是一种新颖的方法。普遍的观点是，一个网络中的多个激酶必须被禁用才能恢复正常功能。据估计，人类基因组中有400-500个激酶，其中几十个在疾病过程中被激活。沃特森及其合作者的研究表明，选择正确的方法可能非常有效。
沃特森设想，一系列药物最终将被用于治疗阿尔茨海默氏症和其他复杂的神经系统疾病。他说，MW108的设计是为了最大限度地减少药物相互作用，这样它就可以与其他药物联合使用。
沃特森说，西北大学的科学家能够快速设计出新的小分子MW108，选择性地使蛋白激酶失活，这是因为西北大学的主要结构基因组学项目。
韦恩·安德森(Wayne Anderson)是西北大学结构基因组学项目的负责人之一，该项目利用最先进的专业知识和技术绘制与人类疾病有关的蛋白质的三维原子结构。安德森和小组的初级结构生物学家瓦莱丽·格鲁姆-托卡尔斯开发了人类p38 MAPK的三维结构，使化学家能够设计和合成新的类似药物的小分子，使其失去活性。
安德森说:“我们找到了精确地与蛋白激酶结合位点相匹配并阻止其运作的片段。”
